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Um dos desafios da ciência é entender por que algumas pessoas possuem genes extremamente ligados a mutações, mas não são afetadas por eles

Se você já conhece a Tismoo, sabe a importância que damos ao sequenciamento genômico como uma ferramenta no diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). Afinal, o desenvolvimento do conhecimento científico nessa área permitiu que muitos genes relacionados a essa condição fossem identificados.

Apesar disso, as coisas não são exatamente simples: uma pessoa que tem mutações em alguns dos genes ligados ao TEA não vai necessariamente ser afetada por elas. Além disso, em indivíduos com essa condição, a mutação pode se manifestar de forma completamente diferente — um indivíduo pode apresentar grandes dificuldades comunicacionais, enquanto o outro pode não apresentar qualquer problema nesse mesmo aspecto.

Essa habilidade que algumas pessoas têm, de resistir às consequências mais graves de uma mutação genética, foi chamada de “resiliência” pela pesquisa do professor de genética da Université Paris Diderot, Thomas Bourgeron. Entender por que exatamente isso acontece, pode ajudar a esclarecer como heranças genéticas e fatores ambientais contribuem para diferentes trajetórias de desenvolvimento.

Possíveis pistas

A arquitetura genética do autismo é bastante heterogênea. Em alguns casos, uma única mutação em um gene já é suficiente para dar origem à condição. Em outros, o TEA pode ser o resultado da soma de milhares de variantes, cada uma com um efeito específico. Independentemente da situação, as respostas têm grandes chances de serem obtidas com a compreensão plena do genoma humano.

Uma das descobertas já feitas pela ciência é a de que as consequências de uma mutação podem ser “suprimidas” por outra. Isso significa que algumas pessoas nascem com genes modificadores capazes de impedir outras mutações de se manifestarem e originarem condições graves.

A porcentagem desses indivíduos “resilientes” no Simons Simplex Collection — depósito de amostras genéticas de famílias com pelo menos uma criança com autismo — foi identificada pelo estudo de Bourgeron. Nele, pesquisadores consideraram “resilientes” todos os irmãos e pais neurotípicos que apresentam mutações em um conjunto de 65 genes extremamente associados à síndrome.

Resultados preliminares com 1.776 famílias revelaram a presença da “resiliência” em 2% a 3% dos familiares de indivíduos com TEA. Dependendo do gene, esse número pode ser maior ou menor. Há também outros genes para os quais simplesmente não foram encontrados familiares “resilientes”.

O próximo passo da pesquisa é determinar os fatores que permitem os “resilientes” viverem sem as consequências de suas mutações. Talvez os genes afetados se manifestaram em níveis menores que outros ou talvez os genes modificadores realmente inibiram os efeitos de uma mutação.

No futuro (próximo)

A partir do momento que se entende a lógica por trás dos genes modificadores — estudando pessoas “resilientes” que apresentam a mutação, mas não são afetadas por ela — é possível pensar em medicamentos ou terapias que consigam agir de forma semelhante. Assim, níveis mais graves do autismo, por exemplo, poderão ser tratados mais eficientemente desde cedo.

A tendência é que, com o tempo, mais e mais indivíduos tenham seu genoma sequenciado e a ciência consiga ter uma compreensão maior de como nosso corpo funciona nos mínimos detalhes.

(Com informações do site Spectrum News).

Cientistas americanos descobriram que mutações de mosaico ocorridas após a concepção do zigoto podem aumentar o risco de autismo.

Para entender melhor as causas aprofundadas do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), uma equipe internacional liderada por pesquisadores da Oregon Health & Science University (OHSU) em Portland, nos Estados Unidos, analisou 2.300 famílias com um único filho autista. O objetivo do estudo era identificar e caracterizar mutações genéticas baixas que podem ter sido perdidas em pesquisas anteriores, uma vez que essas mutações estão presentes apenas em uma fração do DNA em massa de um indivíduo.

As mutações do mosaico

Conhecidas como mutações do mosaico pós-zigóticas (PMMs, da sigla em inglês), essas mudanças genéticas ocorrem após a concepção do zigoto humano durante o ciclo de desenvolvimento de um feto. E quando elas ocorrem tardiamente, já durante o desenvolvimento embrionário, menos células as carregam, dificultando a detectação de alguma variável. Essa classe emergente de fatores de risco genético tem sido recentemente envolvida em várias condições neurológicas. No entanto, seu papel em distúrbios mais complexos, como o autismo, não estava claro.

Os estudos

Para investigar essa possibilidade, foi desenvolvida uma abordagem personalizada para identificar essas mutações de baixo nível e também validar que são, de fato, reais. Com esse método mais sensível, a taxa de PMMs aumentou para 22% das novas mutações presentes em crianças.

O risco de autismo nas mutações

A ideia de que o mosaico cerebral contribui para o desenvolvimento do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) foi inicialmente proposta pelo Dr. Alysson Muotri, membro da equipe técnica da Tismoo, em artigos publicados na revista Nature em 2005, 2006 e 2010, demonstrando que os neurônios sao mais suscetíveis à atividade de elementos de retrotransposição (genes saltadores). Em agosto deste ano, a equipe do Dr. Muotri publicou um estudo na revista Cell Stem Cell mostrando que esses elementos sao responsáveis pela neuroinflamação na Síndrome de Aicardi Goutieres. Segundo o biólogo, o mesmo mecanismo pode estar acontecendo em alguns subtipos de autismo.

Levando os estudos para a área do TEA, os pesquisadores compararam as taxas de PMMs, que resultam em diferentes efeitos previstos sobre o genoma, em crianças na condição e seus irmãos não afetados. Esse comparativo levou a uma descoberta inesperada: as chamadas mutações de mosaico “silenciosas” foram maiores nas crianças autistas, contribuindo com risco de aproximadamente 2%.

Esses tipos de mutações geralmente são considerados neutros, pois não alteram a codificação genética das proteínas. No entanto, a equipe encontrou evidências de que elas podem realmente alterar a forma como as mensagens genéticas são “costuradas”.

Além disso, o estudo encontrou evidências preliminares de que mutações em mosaico que alteram o código protéico de genes essenciais para o desenvolvimento, ou genes que resistem a mutações, também são maiores em indivíduos com autismo. Isso contribui com um risco adicional de 1 a 2% em indivíduos no espectro.

Muitas das mutações do mosaico pós-zigóticas ocorreram em alguns dos genes de alto risco de autismo já identificados até o momento, reforçando que essas mutações estão contribuindo para o risco genético do transtorno. Por isso, a equipe envolvida no estudo acredita que, em geral, as mutações em mosaico podem contribuir para o risco de autismo em 3% a 4%.

Próximos passos

Determinar exatamente quando e onde essas mutações estão ocorrendo durante o desenvolvimento é um desafio. Os PMMs identificados estavam presentes em 10 a 75% das células examinadas a partir do sangue das crianças, sugerindo que elas provavelmente ocorreram no início do desenvolvimento. No entanto, a linha de tempo exata não é conhecida.

“Além da necessidade de uma pesquisa mais ampla focada no papel que o mosaicismo desempenha no autismo e distúrbios relacionados, nossos dados argumentam que os médicos devem exigir testes mais sensíveis de crianças e pais, quando uma nova mutação genética relacionada à desordem é identificada”, disse o pesquisador principal do estudo, Brian O’Roak, Ph. D. e professor assistente de genética molecular e médica na Escola de Medicina da OHSU.

Ele ainda acrescenta: “Essa mutação pode passar de um percentual das células de um dos pais para 100% das células de uma criança. Se presente, mesmo em níveis baixos nos pais, o risco de crianças adicionais receberem esta mutação é dramaticamente aumentado (…) Esse achado inicial nos disse que, em geral, essas mutações em mosaico são muito mais comuns do que se acreditava anteriormente. Pensávamos que esta poderia ser a ponta de um iceberg genético esperando ser explorado”, completou o cientista.

Com informações do Science Daily.