Revista da editora Abril destaca o trabalho dos sócios fundadores da Tismoo, Alysson Muotri e Patrícia Beltrão Braga

Numa reportagem bem completa, a revista Superinteressante (editora Abril), em sua edição de dezembro de 2019 (nº 410), destaca, na capa, a complexidade do autismo e a importância da genética para entender o transtorno.

Genética do autismo na capa da Superinteressante — TismooCitando dois sócios fundadores da Tismoo — a professora da USP e coordenadora do projeto A Fada do Dente, Patrícia Beltrão Braga, e o professor da Universidade da Califórnia em San Diego, Califórnia (EUA) Alysson Muotri —, o texto de doze páginas, intitulado “O quebra-cabeça do autismo”, traz os números atuais das pesquisas e informações a respeito de diversos estudos científicos, inclusive destacando o mais recente sobre genética, que sugerem o número de 97% a 99% de risco genético para o autismo — e somente 1% a 3% de riscos ambientais —, sendo 81% hereditário. (leia nosso artigo sobre este estudo)

A reportagem de capa cita ainda o uso de minicérebros para pesquisas a respeito do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e o estudo sobre os astrócitos (células do cérebro cujo formato lembra uma estrela) também terem uma parcela de participação na expressão desta condição de saúde. O sequenciamento genético também mereceu destaque por parte da revista, como uma investigação mais aprofundada no diagnóstico de comorbidades (leia nosso artigo sobre a “segunda camada” do diagnóstico) e também no auxílio para a “escolha de medicamentos que sejam mais eficazes em determinadas pessoas”, um dos pilares da medicina personalizada.

Fica a dica: vale ler!

Revista Autismo enfatiza a importância de ir além do diagnóstico, abrindo, com isso, um leque de possibilidades de tratamentos

Ninguém tem dúvida de que o diagnóstico de autismo é clínico. E quem o faz são médicos especialistas, como um neuropediatra ou um psiquiatra da infância e da adolescência — ou ainda, nos casos de diagnóstico tardio, em adultos, um médico psiquiatra. A reportagem publicada na edição número 6 (em setembro de 2019) da Revista Autismo cita, porém, uma “segunda camada” do diagnóstico, enfatizando com isso a importância de um estudo aprofundado caso a caso: é autismo, mas qual? Que tipo? Monogênico (causado por mutação em um único gene)? Sindrômico (causado por uma síndrome)? Com comorbidades? Quais? E isso é possível com a realização de  exames genéticos.

A importância de se saber mais — e, por consequência, abrir o leque de possibilidades de tratamento e de estudos científicos — tem ganhado destaque e relevância. A reportagem cita, por exemplo, o caso do  professor Lucelmo Lacerda, palestrante bem conhecido no meio do autismo. Ele fez um exame de sequenciamento do genoma completo do seu filho e descobriu uma variante genética que o permitiu entrar gratuitamente num estudo científico da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), liderado pelo neurocientista brasileiro e cofundador da Tismoo Alysson Muotri. E este é só um exemplo das possibilidades ao descobrir exatamente que tipo de autismo uma pessoa tem.

Comorbidades também são muito comuns no autismo (leia o artigo de Paulo Liberalesso para nosso portal sobre este assunto), mas em muitos casos essas outras condições de saúde nem estão sendo tratadas, por estarem ainda ocultas. Até mesmo casos de mais comprometimento, como os de epilepsia, podem se manifestar na adolescência e, se uma família sabe por antecipação dessa possibilidade, ainda na infância, o tratamento e o cuidado muda radicalmente.

Mais informação só pode trazer mais possibilidades e mais formas e caminhos para lidar com alguma questão, ainda mais quando estamos falando de saúde. E somente a “segunda camada” do diagnóstico pode nos aproximar da medicina personalizada, que tanto defendemos.

Reportagem da Revista Autismo

Revista Autismo de setembro de 2019 — Tismoo

Capa da sexta edição da Revista Autismo.

Leia o início da reportagem e acesse o texto completo no link ao final deste texto:

Imaginemos ser possível reunir, numa mesma sala, algumas famílias de pessoas com três diferentes síndromes raras que estão no espectro do autismo. Imaginemos ainda que as síndromes tenham nomes bem complexos como Helsmoortel-Van Der Aa, Phelan-McDermid e Syngap1. Parece um bem elaborado roteiro de ficção científica, não é? Mas foi o que fizemos. Reunirmos pais para um bate papo a respeito do que poderíamos chamar de uma “segunda camada” do diagnóstico de autismo. 

Todos têm filhos com autismo, porém, mais que isso, descobriram que seus filhos têm alguma síndrome que está dentro do espectro. E eles se juntaram a outros pais em associações ligadas a cada uma destas síndromes, para trocar experiências, ideias, dicas e ajudar a ciência a descobrir mais sobre o que seus filhos têm.

Keli Melo é mãe do Idryss, autista de 20 anos. Ele tem a síndrome do Syngap1, definida por uma variante genética no gene de mesmo nome. Claudia Spadonni é mãe da Isabela, autista de 14 anos, que tem a síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês, como é mais conhecida), causada por alterações no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. Fernando Kraljevic é pai da Maria Eduarda, autista de 4 anos. Ela tem a síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa, ou simplesmente chamada também de ADNP — nome do gene que tem a mutação causal. Marcos Tomé e Fabiane Machado são pais da Sofia, autista de 5 anos, também com a síndrome de ADNP. No papo, também contamos com o cientista molecular Diogo Lovato, autoridade na genética do autismo, para enriquecer a conversa.

Leia o texto completo da reportagem no site da Revista Autismo, em https://www.revistaautismo.com.br/noticias/a-segunda-camada-do-diagnostico-adnp-syngap1-phelan-mcdermid/.

 

Diretora da Tismoo é destaque no TEDx Fortaleza com palestra sobre as causas genéticas do Transtorno do Espectro do Autismo

Pode alguém em 18 minutos explicar a complexa contribuição da genética para o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)? A bióloga molecular Graciela Pignatari, cofundadora da Tismoo, conseguiu! Foi no TEDx Fortaleza, que apesar do evento ter acontecido em março último, somente agora os vídeos das palestras foram liberados. E vale a pena assistir.

Para tal explanação, ela usa o “modelo de copo”, um “modelo de herança aditivo e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por esferas de tamanhos diferentes (estudo de 2018) e a borda do copo representa o limite”, sintetizou ela num artigo publicado na Revista Autismo (de março/2019) e atualizado em agosto/2019 aqui no Portal da Tismoo (veja “Qual a explicação para a causa genética do autismo?“) — uma boa dica de leitura para quem estiver interessado em entender um pouco mais dos conceitos atuais da genética em relação ao autismo.

TEDx

TED é uma série de conferências realizadas na Europa, na Ásia e nas Américas pela fundação Sapling, dos Estados Unidos, instituição sem fins lucrativos, destinadas à disseminação de ideias, com apresentações limitadas a dezoito minutos e depois amplamente divulgadas em vídeo na internet — nas palavras da própria organização: “ideias que merecem ser disseminadas” (ideas worth spreading).

No espírito das ideias que merecem ser espalhadas, o TED criou, em 2009, o programa chamado TEDx — um programa de eventos locais, e organizados de forma independente, que reúne pessoas para dividir uma experiência ao estilo TED. No Brasil, a experiência TED tem chegado pelas portas do TEDx. Em novembro de 2009, o país teve seu primeiro evento no estilo, o TEDx São Paulo que aconteceu na capital paulista, com o tema “O que o Brasil tem a oferecer ao mundo hoje?”. Entre outros Brasil afora, em 10 de junho de 2012 aconteceu o TEDx Fortaleza com o tema “Mentes Compartilhando Ideias”, com a participação de Maria da Penha. A edição deste ano (2019) foi a sexta do TEDx Fortaleza e aconteceu no teatro do Shopping RioMar Fortaleza, onde mais de mil pessoas assistiram às palestras, entre elas, a da cientista Graciela Pignatari, com ampla experiência em pesquisa nas áreas de biologia celular e molecular, células-tronco, terapia celular e modelagem de doenças com foco em autismo.

Um ponto interessante do vídeo é quando a pesquisadora (aos 4:08s) pergunta à plateia quem conhece ou tem uma pessoa com autismo na família. Quase toda a plateia levanta a mão! A didática ao explicar conceitos tão complexos também chamou a atenção do público. Bióloga com mestrado e doutorado em biologia molecular pela Unifesp, durante o doutorado Graciela fez estágio na departamento de farmacologia da Mount Sinai School of Medicine em Nova York (EUA). Foi a primeira pós-doutoranda no projeto A Fada do Dente da USP e participou da criação da ONG “Projeto A Fada do Dente”, a primeira ONG de pesquisa científica de autismo no Brasil e é uma das sócias e cofundadora da startup de biotecnologia Tismoo.

Assista ao vídeo da palestra abaixo:

Entenda a teoria mais aceita no mundo sobre a relação entre a genética e o Transtorno do Espectro do Autismo utilizando o ‘modelo de copo’

Apesar dos estudos científicos evidenciarem que no autismo a herdabilidade é estimada em mais de 97% (conforme estudo de 2019) [9], o diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é baseado em exame clínico, realizado por neuropediatras ou psiquiatras, seguindo as considerações da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Além dos fatores genéticos, fatores ambientais corroboram como esse transtorno embora ainda muitos estudos sejam inconsistentes (conforme estudo de 2017) [3]. A idade paterna e o uso de ácido valpróico são dois fatores de risco importantes e comprovados. Já idade materna, exposição materna a toxinas e poluentes, desnutrição e alimentação na infância, baixo peso no nascimento ainda precisam ser melhor estudados embora já sejam considerados como fatores de risco e o uso de vitaminas, vacinação, dentre outros, não tem impacto significativo para o risco do TEA (conforme estudo de 2017) [3].

Os avanços tecnológicos foram importantíssimos para a evolução do conhecimento e a identificação de genes relacionados à etiologia do TEA. De acordo com informações obtidas em agosto de 2019, no site da Simons Foundation (SFARI genes), 1.089 genes foram relacionados com autismo. Com essa evolução constante no conhecimento dos genes associados ao TEA, estudos científicos sugerem que a realização de painéis para autismo não são os melhores instrumentos para o conhecimento genético desses indivíduos pela limitação do conhecimento (segundo estudos de 2016 e 2017) [4,5], e também não permitirá que genes associados a outras condições de saúde sejam avaliados, apenas testes genéticos como exoma ou genoma permitem esse tipo de análise (conforme estudo de 2017) [4].

O teste de array genômico — microarray genômico (SNP-array) ou Hibridização Genômica Comparativa (CGH-array) — está substituindo o cariótipo e vem sendo recomendado pelas Academia Americana de Genética Médica e Genômica (do inglês, ACMG), Academia Americana de Pediatria (do inglês, ACPeds) e de Psiquiatria Infantil e da Adolescência (do inglês, AACAP) em crianças com deficiência global do desenvolvimento e TEA (de acordo com estudos de 2011 e 2017) [6]. A ausência de alterações nesse exame não significa afirmar que não existem alterações genéticas, pois esse exame detecta apenas microdeleções e microduplicações cromossômicas.

Uma única alteração genética é suficiente para causar o TEA, mas  na maioria dos casos não ocorrem apenas devido a alterações em um único gene, pelo contrário, elas envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes importantes para os processos biológicos, como também em genes que controlam, durante o neurodesenvolvimento, a expressão gênica. Além disso, muitas variantes genéticas associadas ao TEA estão relacionadas a outras condições do neurodesenvolvimento como Deficiência Intelectual (DI), Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC), Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) e algumas condições psiquiátricas como esquizofrenia, depressão e transtorno do humor e afeto. Por todas estas razões, ainda é um grande desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clínica associadas ao TEA (estudo de 2018) [7].

O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018) [7]. A herdabilidade nos primeiros estudos genéticos, realizados na Suécia em 2014 e 2017, foi de 50% e 83%, respectivamente, e no último estudo, de 2019, com mais e 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, chegou a 81% enquanto que o risco genético está acima de 97%. Convém ressaltar que toda doença hereditária é genética, mas nem toda doença genética é hereditária.

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 1 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 2 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA, sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014) [8].

Devemos ter em mente que o TEA é uma condição multigênica e multifatorial com combinação de variantes genéticas raras e comuns, que podem ou não ser herdadas. A realização do exame genético permite o conhecimento das variantes genéticas do paciente, mas pode trazer conhecimento acerca de comorbidades associadas, bem como outras condições de saúde. Além disso, pode ser importante no tratamento de comorbidades, nas intervenções comportamentais, na estratificação de pacientes, o que já acontece na Europa e na América do Norte, proporcionando testes clínicos mais personalizados [7]. A análise genética dos pais também poderá ser realizada permitindo verificar a hereditariedade das alterações genéticas encontradas e poderá auxiliar na avaliação de risco de recorrência de outros casos  de TEA na família e, portanto, no aconselhamento genético como também na relevância clínica das variantes. Mutações do tipo “de novo” e raridade são fatores importantes nesta análise e no prognóstico do autismo.

Convém ressaltar que as pesquisas acerca da genética vêm para ajudar as pessoas com autismo e jamais devem ser usadas para eugenia. O conhecimento genético é importante para entender as causas do autismo e trazer uma identidade a esses indivíduos. Ainda, o diagnóstico precoce e tratamento personalizado são importantes para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a sua evolução, mas não significa a cura do paciente. Ele visa diminuir os sintomas indesejáveis como a epilepsia, dificuldades de aprendizagem ou distúrbios gastrointestinais.

Por fim, vale ressaltar que o conhecimento genético dos indivíduos com TEA está alterando gradualmente o conceito científico e clínico e pode ser mais útil que apenas ser utilizado para diferenciar TEA sindrômicos e não-sindrômicos.

 

[Texto atualizado em ago/2019, da versão original publicada na Revista Autismo número 4, de março/2019]


Referências

[1] “Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.

[2] “The Heritability of Autism Spectrum Disorder” Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. JAMA 318(12):1182-1184, 2017.

[3] “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.

[4]. Comorbid analysis of genes associated with autism spectrum disorders reveals differential evolutionary constraints.David MM, Enard D, Ozturk A, Daniels J, Jung JY, Diaz-Beltran L,  Wall DP. PloS one, 11(7), e0157937, 2016.

[5] “Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation”. Vorstman, JAS. Parr JR., Moreno-De-Luca D., Anney RJL., Murnberger JI., Hallmayer JF. Nature Reviews Genetic 18(6), 362, 2017.

[6] “Microarray as a first genetic test in global developmental delay: a cost-effectiveness analysis”. Trakadis Y., Shevell M. Dev. Med. Child Neurol 53:994-999, 2011.

[7] “Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.

[8] “A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.

[9] Bai, D., Yip, B. H. K., Windham, G. C., Sourander, A., Francis, R., Yoffe, R.,  Gissler, M et al. Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA psychiatry, 2019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411.

Importante portal de ciência dos EUA destaca o trabalho e a trajetória do cofundador da Tismoo com organoides de cérebro em pesquisas de TEA

Por Hannah Furfaro, do Spectrum News,
(versão em português: Francisco Paiva Junior)

É quase pôr do sol, Alysson Muotri entra em uma sala pequena e desordenada em seu amplo laboratório no Sanford Consortium for Regenerative Medicine, em La Jolla (bairro da cidade de San Diego), Califórnia, nos Estados Unidos. Uma incubadora do tamanho de uma minigeladeira abriga moradores incomuns — e ele quer apresentá-los:

“Esta é a fábrica de mini-cérebros”, diz Muotri, abrindo um sorriso. Seu colega segura uma bandeja de vidro contra a luz, e esferas cor-de-rosa do tamanho de um caviar se destacam.

As esferas são bolas 3D de células humanas, chamadas organoides cerebrais [ou minicérebros] — e Muotri passa seus dias pensando em maneiras de usá-las para estudar a complexidade do cérebro humano.

As células dessas esferas formam camadas, exatamente como os cérebros humanos, e mostram atividade cerebral, passando sinais elétricos de uma célula para a outra. Mas eles não têm a complexidade anatômica de um cérebro real. Eles também não podem pensar ou sentir — pelo menos ainda.

Muotri induz as células-tronco a se desenvolverem em esferas de cerca de 1 milhão de células dos tipos vistos no cérebro. Ele pretende entender como esses “quase-cérebros” amadurecem — e como seus padrões de atividade combinam com os de um cérebro humano. Na medida em que o fazem, ele espera usá-los para desvendar o que dá errado no autismo e nas condições relacionadas — e encontrar pistas para tratamentos.

Muotri criou seus primeiros organoides cerebrais em 2014, com células-tronco do pai de um menino autista. Dois anos depois, ele descobriu que os organoides feitos com células-tronco de crianças autistas têm uma dinâmica de rede diferente daquela dos controles neurotípicos. Ele também fez organoides de células que carregam o DNA neandertal e outros infectados pelo Zika vírus. Em julho, ele ajudou a enviar os primeiros organoides cerebrais ao espaço. O objetivo final, diz ele, é criar organoides que possam aprender.

Alguns críticos afirmam que Muotri é propenso a superestimar seus dados, mas a maioria de seus colegas admira sua determinação em forçar os limites dessa tecnologia, mesmo quando esse trabalho é controverso.

“Seu nome carrega muito peso na tentativa de fazer coisas com organoides que ninguém ainda fez”, diz Ferid Nassor, professor assistente de células-tronco e engenharia genética no Institut Sup’Biotech de Paris, na França. “Ele está realmente tentando forçar os limites do que pode ser feito”.

O otimismo de Muotri conquistou muitos céticos, de fato — e lhe rendeu vários prêmios e muitos milhões de dólares em doações.

Primeira luz:

Muotri estava preocupado em como as coisas funcionam desde sua infância. Ele se lembra de seu primeiro “pensamento profundo”, por volta dos 7 anos, quando tentou descobrir como funciona uma lâmpada: “minha ideia era que a lâmpada não estava lá para enviar luz, mas para sugar a escuridão”, diz ele.

Quando adolescente, em São Paulo, muitas vezes mergulhava na natureza, capturando vaga-lumes em jarras para “ter luz para sempre”. Ele criou uma sequência de fotos em time -lapse vaga-lumes piscando suas luzes — um dos muitos “projetos” que o fizeram receber o apelido de “o cientista” da família.

Como estudante de graduação na Unicamp (Universidade de Campinas), ele se destacou em biologia molecular, embora estivesse sempre interessado no cérebro — e na memória em particular. Mas o Brasil não era um celeiro de pesquisas em neurociência, então Muotri estudou câncer para seu trabalho de pós-graduação na USP (Universidade de São Paulo), aprendendo os fundamentos da biologia celular.

Enquanto estava na universidade, Muotri tentou desenvolver uma terapia genética tópica para o xeroderma pigmentoso, uma doença de pele rara que causa extrema sensibilidade à luz solar e muitas vezes leva ao câncer. O projeto exigia a confecção de modelos de pele em um prato. Ele viajou para o laboratório do biólogo Alain Sarasin na França em 2001 para aprender uma técnica que envolve a mistura de células-tronco da pele com “células alimentadoras” que fornecem suporte à medida que as células-tronco se multiplicam e produzem camadas de pele.

Mas ele logo percebeu que, se quisesse seguir a neurociência, precisaria deixar o Brasil completamente. Em 2002, como pesquisador de pós-doutorado, ele se juntou à equipe de Fred Gage, em San Diego, na Califórnia (EUA), um papa da neurociência do desenvolvimento.

“Ele gosta de estar lá fora no limite”, diz Gage, presidente do Instituto Salk de Estudos Biológicos, em La Jolla (San Diego), na Califórnia (EUA).

Dores crescentes:

A transição da pele para o cérebro teve uma curva de aprendizado íngreme para Muotri. Além disso, as células-tronco embrionárias estavam em oferta limitada, assim como o financiamento para pesquisa, por causa de uma lei federal de 2001 que proibia fundos públicos para estudos usando essas células.

No laboratório de Gage, o trabalho de Muotri foi confinado a uma sala especialmente equipada, apoiada por doadores privados. O plano era transformar células-tronco em neurônios, mas isso não era fácil.

“Ninguém sabia exatamente como fazer isso”, diz Muotri. Simplesmente manter as células-tronco vivas era um desafio.

Após três anos de esforços, Muotri relatou em 2005 que ele e seus colegas haviam transplantado células-tronco embrionárias humanas para o cérebro de embriões de camundongos. Eles encontraram neurônios humanos em funcionamento integrados em redes no cérebro dos camundongos recém-nascidos. [1]

Na pressa, Muotri perdeu um passo: não pediu a aprovação do conselho de revisão institucional do Instituto Salk, que examina a pesquisa humana em busca de danos potenciais. Ele recebeu uma advertência.

“Esta foi a minha primeira conexão com essas questões éticas”, diz Muotri. “Aprendi duas lições: havia muitas pessoas irritadas com esses experimentos e muitas pessoas felizes com eles”.

Entre as pessoas felizes, estava o biólogo celular Larry Goldstein, que estava convencido de que o trabalho de Muotri iria acelerar a área de células-tronco.

“Eu bati na trave algumas vezes; conheço muitos cientistas e sei quais são fora do comum em sua criatividade, motivação e seus insights — [Muotri] é um deles ”, diz Goldstein, diretor científico do Sanford Consortium for Regenerative Medicine.

Três anos depois, Goldstein recrutou Muotri para se juntar a ele na Universidade da Califórnia, em San Diego (EUA), onde ele é professor.

Spectrum News: os planos audaciosos com minicérebros do pesquisador de autismo Alysson Muotri — Tismoo

Planos arrojados: enquanto alguns debatem os méritos de suas ambições científicas, Alysson Muotri gosta de estar no limite.

Laços familiares:

Em seu novo laboratório, Muotri se afastou das células-tronco embrionárias e de seus problemas éticos, para um tipo chamado “células-tronco pluripotentes induzidas”, que são feitas usando pele e outras células do corpo como ponto de partida.

Em 2010, ele relatou que as células-tronco produzidas a partir das células da pele de pessoas com síndrome de Rett, uma condição relacionada ao autismo, geram menos neurônios do que as pessoas comuns. Uma entrevista na televisão sobre esse trabalho chamou a atenção de Andrea Coimbra, uma brasileira cujo filho, Ivan, então com 5 anos, tem autismo severo.

“Decidi dizer-lhe que passei a viver melhor depois de conhecer o seu trabalho e a sua pesquisa”, lembra Andrea. Após trocar e-mails por um ano, Andrea e Alysson se conheceram em uma conferência científica no Brasil — e se apaixonaram. Eles se casaram em 2016.

Ao conhecer Ivan, Muotri se tornou cada vez mais impelido em encontrar maneiras de traduzir seu trabalho em terapias para o autismo.

Organoides e células-tronco não são as únicas ferramentas que Muotri está usando para estudar o autismo e buscar terapias. Em trabalho não publicado, ele encontrou diferenças na atividade neuronal em organoides cultivados a partir de células com a mutação da síndrome de Rett. Após quatro meses de crescimento, quando os organoides são do tamanho de sementes de mostarda, suas células exibem um padrão elétrico semelhante ao observado em bebês prematuros [2]. Isso sugere, diz ele, que os organoides são bons modelos de desenvolvimento humano.

Alguns pesquisadores dizem que esta conclusão é precipitada.

“Encontrar atividade intermitente nas redes neurais não significa que seja um modelo de cérebro prematuro”, diz o neurofisiologista Sampsa Vanhatalo, que liderou o trabalho com bebês prematuros.

Muotri não deixa as críticas negativas o abalar. Não só isso, ele está de olho em um projeto ainda mais ambicioso: criar um organoide que possa aprender.

A idéia de um aprendizado organoide ou de ter consciência, todavia, provoca ceticismo de alguns especialistas.

Sugerindo que as esferas de células têm a capacidade de recapitular qualquer tipo de pensamento complexo passa dos limites, diz a especialista em organoides Flora Vaccarino, professora de neurociência na Universidade de Yale (EUA).

Mas outros dizem que estabelecer tais metas força os limites da ciência de maneira a melhorá-la.

“À medida que a ciência avança, deixa perguntas que fazem as pessoas pensarem, e fazerem uma pausa”, diz Hongjun Song, professor de neurociência da Universidade da Pensilvânia (EUA). “Isso é muito bom para toda a área”.

Enquanto outros debatem os méritos de sua ambição, Muotri está avançando. Um vídeo armazenado em seu celular apresenta um robô de 1 metro de largura, envolto em fios de neon, indo e voltando pela sala. Invisível, o manipulador de marionetes biológico do robô direciona todos os seus movimentos: os membros do robô se movem comandados por um computador que, por sua vez, recebe sinais de um minicérebro em uma incubadora.

O robô pisa aleatoriamente, muitas vezes esbarrando nas paredes, sugerindo que os sinais não são coordenados. Algum dia, diz Muotri, ele criará organoides que produzem sinais significativos. Com o feedback sensorial do robô (por exemplo, ao atingir um obstáculo), o organoide pode alterar seus padrões de disparo — “aprender”, isto é, direcionar o robô para desviar do obstáculo.

“Talvez ele tenha alguma carta na manga”, diz Nassor. “Eu acredito que se alguém puder realmente fazer algo assim, será no laboratório do Muotri”.

 

Tradução do original “Autism researcher Alysson Muotri’s audacious plans for brain organoids“, em inglês, publicado por HANNAH FURFARO na Spectrum News (EUA), em 12.agosto.2019.


Referências:

  1. Muotri A.R. et al. Proc. Natl Acad. Sci. 102, 18644-18648 (2005) PubMed 
  2. Stevenson N.J. et al. Sci. Rep. 7, 12969 (2017) PubMed

Missão CRS 18 leva diversos experimentos científicos, entre eles, a pesquisa que pode contribuir para o autismo

Nesta quinta-feira (25.jul.2019), a SpaceX lançou, pela 18º vez, um foguete rumo à Estação Espacial Internacional (ISS, na sigla em inglês para International Space Station). Nesta oportunidade, porém, há algo muito valioso para a pesquisa científica a respeito de autismo e outros condições neurológicas: um experimento com minicérebros humanos do laboratório do neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) e cofundador Tismoo. Segundo Patrick O’Neill responsável pela comunicação da ISS, “esta será a primeira vez que uma carga com organoides cerebrais será lançada para a Estação Espacial Internacional”. O lançamento estava previsto para o dia anterior, mas foi adiado por más condições climáticas (saiba mais neste nosso artigo).Cofundador da Tismoo envia minicérebros para o espaço em missão da Nasa e SpaceX

O foguete foi lançado precisamente às 19h01 (horário de Brasília), conforme agendado, e, no vídeo abaixo, é possível assistir desde minutos antes do lançamento e todos os estágios até a cápsula espacial Dragon entrar em órbita. O fantástico sistema criado pela empresa de Elon Musk, a SpaceX, de fazer o foguete Falcon 9 retornar à sua base, no Cabo Canaveral, na Flórida (EUA), é de impressionar. Isso sem falar que o Falcon 9 foi utilizado apenas 2 meses atrás, na 17ª missão para a ISS e, em tão pouco tempo, já pode ser reaproveitado. Com mais este feito, a SpaceX acumula agora 44 recuperações bem sucedidas de um primeiro estágio do foguete reutilizável.

Foguete Falcon 9 da SpaceX com minicérebros de pesquisa do cofundador da Tismoo, Alysson Muotri — Tismoo

Foguete Falcon 9, na base da Nasa no Cabo Canaveral, Flórida (EUA), a poucos minutos de ser lançado pela SpaceX para a Estação Espacial Internacional (ISS) com minicérebros da pesquisa do neurocientista brasileiro Alysson Muotri, cofundador da Tismoo.

Mais de 250 pesquisas

O vídeo mostra todas as fases da volta do foguete, assim como a continuidade da missão CRS 18 com a Dragon — levando mais de 2,2 toneladas de equipamentos, que serão usados em 250 pesquisas diferentes — rumo à Estação Espacial Internacional. O conexão com a ISS aconteceu na manhã deste sábado (27), às 13h01 (horário de Brasília) — e foi transmitida ao vivo pelo canal da Nasa no Youtube.

A cápsula Dragon já foi usada em outras duas viagens para o espaço, em 2015 e 2017. Essa é a primeira vez na história que uma mesma cápsula viaja três vezes para fora da Terra.

Outra carga a bordo é o slime da Nickelodeon, com os astronautas gravando vídeos de como a “geleca” se move na microgravidade. Fora esta brincadeira, a missão leva outros experimentos científicos importantes, não só os minicérebros do Muotri Lab: há uma pesquisa de tecido orgânico para uso em bioimpressão 3D, experimentos para a fabricação de materiais para pneus, e até mesmo um experimento criado por estudantes brasileiros para testar o filtro de barro brasileiro no espaço, contando com o carvão ativo como uma alternativa ao atual uso de iodo para a filtragem da água na ISS. 

Leia mais sobre a missão e os minicérebros no nosso artigo “Minicérebros no espaço? Pra quê?“.

[Atualizado em 27/07/2019, 13h44 com informações sobre a  conexão da cápsula Dragon à ISS]

Pesquisa confirma que autismo é quase totalmente genético; 81% é hereditário — Tismoo

Com mais de 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, estudo reforça a importância de exames genéticos especializados para autistas

Um estudo publicado pelo JAMA Psychiatry no último dia 17 de julho (2019) confirmou que 97% a 99% dos casos de autismo têm causa genética, sendo 81% hereditário. O trabalho científico, com 2 milhões de indivíduos, de cinco países diferentes, sugere ainda que de 18% a 20% dos casos tem causa genética somática (não hereditária). E o restante, aproximadamente de 1% a 3%, devem ter causas ambientais, pela exposição de agentes intrauterinos — como drogas, infecções, trauma durante a gestação.

“O estudo valida as estimativas prévias feitas com gêmeos. Só iremos entender o autismo e ajudar os autistas através dos estudos genéticos”, diz o neurocientista Alysson Muotri, cofundador da Tismoo e diretor do programa de células-tronco da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA).

As descobertas confirmam os resultados de um grande estudo de 2017 com irmãos gêmeos e não gêmeos na Suécia, que sugeriu que cerca de 83% do risco de autismo é herdado. Um outro estudo, de 2010, também na Suécia e também em gêmeos, relatou que esses fatores contribuem para cerca de 80% do risco de autismo. Todos esses estudos são referenciados pela Tismoo, que desde sua fundação percebeu a importância da genética para o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

Para a cientista Graciela Pignatari, “apesar de vários questionamentos acerca da importância dos exames genéticos no autismo, o que estamos cada dia observando mais é que a genética é um fator muito relevante e que a herdabilidade é prevalente, embora a realização dos exames genéticos dos pais ainda seja pouco realizado”, disse a cofundadora da Tismoo, que ainda completou: “Além disso, saber se a alteração foi herdada ou não pode nos nortear em relação ao prognóstico deste transtorno”, finalizou.

“É o estudo com maior número de participantes e que confirma a importância da genética envolvida no autismo, entretanto este estudo não evidenciou de forma clara quais fatores ambientais poderiam ser importantes para contribuir com o fenótipo do autismo, bem como não levou em consideração fatores como infecções na gestação”, explica Patrícia Beltrão Braga, professora do departamento de microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP (Universidade de São Paulo).

Mais de 2 milhões

Foram avaliados registros nacionais de saúde, de 1998 a 2007, de crianças nascidas na Dinamarca, Finlândia, Suécia e Austrália, além de nascidos de 2000 a 2011, em Israel.

O estudo, ao todo, abrangeu 2.001.631 indivíduos, incluindo 22.156 com diagnóstico de autismo. A maioria das crianças da análise principal vive na Dinamarca, na Finlândia ou na Suécia. Os pesquisadores incluíram as da Austrália Ocidental e Israel separadamente.

O estudo completo, que reforça ainda mais os benefícios de exames genéticos para autistas, pode ser acessado em: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582.

Entenda qual o objetivo do neurocientista Alysson Muotri enviar organoides de cérebro para fora do planeta

No dia 21 deste mês (julho de 2019), o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, cofundador da Tismoo e diretor do programa de células-tronco da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), vai enviar minicérebros humanos para a Estação Espacial Internacional (ISS, na sigla em inglês) para auxiliar sua pesquisa com autismo entre outras questões. Os organoides serão enviados na próxima missão logística da SpaceX para o espaço, que decola do Cabo Canaveral, na Flórida (EUA), com o nome de BOARDS (Brain Organoid Advanced Research Developed in Space) com a designação UCSD-ORG01 da NASA. Saiba mais sobre minicérebros criados a partir de células-tronco humanas neste link.

Ao contrário do que acontece no laboratório de Alysson, o Muotri Lab, onde há condições ideais para o crescimento dos minicérebros, no espaço eles ficarão armazenados em frascos dentro de cubos autônomos de pouco mais de 10 por 10 centímetros, que possuem incubadoras especializadas alimentadas por bateria.Tubos de controle remoto alimentam os organoides com uma solução de nutrientes. Os astronautas planejam instalar (leia-se: “ligar na tomada” e pronto!) os cubos em um laboratório permanente na Estação Espacial Internacional. “Os cubos são autônomos, mas nós conseguimos interferir por controle remoto. Se algo der errado, temos a possibilidade de corrigir algumas coisas”, explicou o neurocientista.

Projetados por uma empresa com sede no Kentucky (EUA), chamada Space Tango, especializada em criar laboratórios em miniatura, os cubos têm micro câmeras para transmitir vídeos do crescimento dos organoides para a Terra em tempo real, além de uma série de outros sensores como temperatura e humidade.

Um grupo de minicérebros crescerá no Muotri Lab, para, quando os organoides retornarem à Terra, em agosto, os cientistas possam analisar sua expressão gênica e comparar os resultados com os dos organoides que cresceram por aqui. “Na primeira missão, eles ficarão 30 dias, quando voltam na mesma nave e parte dos cubos serão reaproveitados. Em futuras missões, queremos mantê-los no espaço por até um ano”, explicou Alysson.

Minicérebros no espaço? Pra quê? - NASA, ISS, SpeceX e UCSD / Alysson Muotri / Estação Espacial Internacional - TismooObjetivos

O projeto tem, em resumo, três grandes objetivos, segundo o próprio Alysson explica (veja vídeo abaixo).

O primeiro é desenvolver uma plataforma autônoma para manter esses organoides de cérebro crescendo sem intervenção humana, o que ajudará muito no trabalhos de testes para descoberta de novos medicamentos para várias condições, como o autismo. A segunda meta é descobrir se os minicérebros resistem à microgravidade. “No espaço, sabemos que ele estarão crescendo de uma forma diferente. Seria isso uma vantagem ou uma desvantagem para o desenvolvimento do cérebro humano?”, questiona o neurocientista.

O último — mais ambicioso — objetivo é entender os impactos da microgravidade numa futura colonização do espaço pelos seres humanos. “Entendendo um possível impacto negativo, podemos trabalhar isso aqui em Terra e preparar o cérebro humano para nascer e viver no espaço”, resume Alysson Muotri. Os detalhes do experimento também podem ser vistos no site da NASA (a agência espacial do governo dos EUA).

Tentar cultivar organoides no espaço é, na verdade, um grande avanço. Os organoides do cérebro podem realmente fornecer informações valiosas sobre as células-tronco que podem aparecer quando você tem um bebê lá”, disse, ao Spectrum News, Ferid Nassor, professor assistente de células-tronco e engenharia genética no Institut Sup’Biotech de Paris (França).

A missão é a primeira de 10 outras que estão planejadas, que, juntas, podem ajudar os cientistas a responder questões fundamentais sobre o desenvolvimento do cérebro — e, em última análise, descobrir se as pessoas podem se reproduzir com segurança fora da Terra.

Algumas pesquisas no espaço, como o famoso estudo da NASA sobre os astronautas gêmeos Scott e Mark Kelly, sugeriram que a microgravidade pode ter efeitos sutis na expressão gênica. Pesquisadores também descobriram que as células-tronco de animais se multiplicam mais rapidamente no espaço do que na Terra e estão investigando se a radiação cósmica altera seu desenvolvimento.

BOARDS - Minicérebros no espaço? Pra quê? - NASA, ISS, SpeceX e UCSD / Alysson Muotri / Estação Espacial Internacional - TismooBrasil no espaço

Os minicérebro vão na missão logística da SpaceX que deverá ser lançada às 23h32 UTC (20h32 no fuso-horário de Brasília) do dia 21 de julho de 2019. O lançamento da missão CRS-18 com o veículo de carga Dragon SpX-18, levado pelo foguete Falcon 9-074 (B1056.2) será a partir do Complexo de Lançamento SLC-40 da Estação da Força Aérea (AFS) do Cabo Canaveral, nos Estados Unidos. Além da carga logística para a tripulação permanente da ISS, a bordo da Dragon SpX-18 estarão dois pequenos satélites: RFTSat e MakerSat-1.

E tem mais coisas de brasileiros que estarão nessa mesma missão: apoiados pela NASA e pela SpaceX, dois projetos de estudantes brasileiros — um de São Paulo e outro de Santa Catarina — para testar interações físicas e químicas na Estação Espacial Internacional. Ambos os projetos, participantes do programa Student Spaceflight Experiments Program (SSEP) do Centro Nacional para Educação Científica para Terra e Espaço, podem contribuir para o futuro da vida humana fora da Terra: um quer melhorar a proteção de seres humanos da radiação em construções no espaço e outro tem como objetivo construir um sistema mais apurado para filtração de água para consumo humano em espaçonaves.

Vídeos

Em vídeo, neurocientista brasileiro explica o que é exatamente cada um dos exames genéticos

Em visita ao escritório da Tismoo no Brasil, o neurocientista Alysson Muotri, cofundador da startup, explica cada um dos três exames genéticos oferecidos pela Tismoo atualmente: T-Array (CGH-SNP-Array genômico), T-Exom (sequenciamento completo do exoma) e T-Gen (sequenciamento completo do genoma).

Alysson, que é professor da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), fez questão de falar sobre uma das principais dúvidas de quem entra em contato com a Tismoo: “qual o melhor exame?”. Assista à resposta.

E logo depois, tem um spoiler: um vídeo dele falando sobre a ação que a Tismoo irá lançar na próxima semana. Podia contar? 🤔

Leia também os artigos traduzidos da Spectrum News (EUA) sobre a importância dos exames genéticos (neste link) e o estudo recente que aponta a importância do seuqneciamento do genoma completo (neste link).

Exames genéticos para autismo

Medicina personalizada

Estudo reforça importância do sequenciamento do genoma completo em autistas — Tismoo

Trabalho científico analisou mais de 7 mil genomas de autistas e seus familiares

Pesquisadores descobriram, com o uso de inteligência artificial, mutações genéticas em regiões não codificantes de proteínas que podem resultar no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Foram analisados o sequenciamento do genoma completo em 1.790 famílias que tinham pelo menos um indivíduo diagnosticado com TEA, totalizando 7.097 genomas. A ideia foi tentar relacionar mutações nas regiões não codificantes com o autismo, utilizando um modelo computacional que consegue predizer os efeitos regulatórios específicos e impactos dessas mutações. O trabalho, publicado na Nature dia 27 de maio de 2019, liga alterações genéticas em regiões não codificantes a condições do neurodesenvolvimento.

Trocando em miúdos, o estudo mostrou a importância do sequenciamento do genoma completo para pessoas com autismo. O sequenciamento do exoma completo já era indicado por muitas associações médicas de países desenvolvidos, como nos Estados Unidos, como uma metodologia de auxílio no diagnóstico do TEA. Porém, o exoma cobre apenas cerca de 2% do genoma humano. No passado, o restante era considerado “lixo”, informação sem importância embora já fosse sabido que essas regiões eram importantes em questões regulatórias. Este estudo vem mostrar o contrário, que essas outras regiões do genoma (regiões intergênicas, não codificantes de proteínas), que ficam nos demais 98%, têm relevância para o risco associado ao TEA. Estes resultados sugerem que essa classe de mutações também podem estar associadas a outras complexas condições de saúde, especialmente em casos sem causa conhecida.

Genoma

“A Tismoo, que sempre prezou pelo potencial científico desde a sua fundação, viu um potencial nessas regiões e oferece o sequenciamento do genoma completo (T-Gen) desde que abriu suas portas, em 2016, sabendo dessa importância, hoje comprovada por este estudo científico. No entanto, sabe-se que mais estudos são necessários para que essas informações sejam utilizadas na rotina clínica”, explicou a cientista Graciela Pignatari, cofundadora e diretora executiva da Tismoo.

As mutações nas regiões intergênicas, não codificadoras, estão associadas à regulação gênica alterada em pessoas com autismo. Além disso, as mutações afetam a expressão gênica no cérebro e outros genes já ligados ao autismo, como os responsáveis pelo desenvolvimento e migração de neurônios, mostrando sobretudo a importância de mais estudos nessas regiões.

O estudo científico, na íntegra, pode ser visto em: https://www.nature.com/articles/s41588-019-0420-0.