Diagnósticos de autismo continuam aumentando, com abrangência em todas as classes, raças e etnias

Os Estados Unidos divulgaram novos números da prevalência de autismo: 1 para 54. Os dados estatísticos foram publicados ontem (26.mar.2020) pelo CDC (Centers for Disease Control and Prevention — o Centro de Controle de Doenças e Prevenção do governo dos EUA). O aumento é de 10% em relação ao número anterior, de 2014, que era de 1 para 59.

EUA tem novo número de prevalência de autismo: 1 para 54

A estatística, divulgada a cada dois anos pelo CDC, continua mostrando a proporção de quatro meninos para cada menina (4,3 para um, para ser exato) e refere-se a crianças de 8 anos nos Estados Unidos, em 11 estados, e são de informações coletadas em 2016, sempre de 4 anos atrás. Estas estimativas de prevalência são baseadas em registros educacionais e de saúde coletados pela Rede de Monitoramento de Autismo e Deficiências do Desenvolvimento do CDC.

Sem discriminação

Pela primeira vez, os números do CDC mostram uma prevalência quase idêntica em crianças negras e brancas. Pesquisadores já sinalizavam uma suspeita de que as diferenças vistas anteriormente refletiam um viés contra grupos não brancos, ao invés de uma real diferença de prevalência entre eles. Contudo, nos Estados Unidos, a prevalência em crianças de origem hispânica ainda fica abaixo dos números de outros grupos étnicos.

“A diferença na prevalência de autismo entre grupos humanos não é biológica, mas social. Autismo não discrimina”, comentou o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, cofundador da Tismoo e professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, Califórnia (Estados Unidos), referindo-se aos diagnósticos acontecerem em quem tem melhores condições financeiras. 

O estudo destaca que o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) está presente em todos os grupos raciais, étnicos e socioeconômicos Ou seja, esta condição de saúde está em todas as classes, mas só tem o diagnóstico — e, portanto, tem ou busca um tratamento — quem tem acesso a melhores condições sociais. Os demais continuam sem diagnóstico, sem constar nas estatísticas. Um bom exemplo é o Brasil, praticamente ainda sem números de prevalência (teve só uma pesquisa-piloto), e todo o continente africano sem qualquer estudo de prevalência de TEA. Veja o mapa online de prevalência feito pela Spectrum News. (veja em nosso artigo “Quantos autistas há no mundo?“)

Diagnóstico precoce

EUA tem novo número de prevalência de autismo: 1 para 54 — TismooO acompanhamento de crianças de quatro anos num relatório do CDC sugere que o número de diagnósticos precoces aumentou de 2014 para 2016, sugerindo que cuidadores e profissionais de saúde estão detectando e suspeitando de autismo mais cedo. Se a tendência continuar, dizem os especialistas, a prevalência entre as crianças de 8 anos continuará a aumentar. Essa também é a opinião da bióloga molecular Graciela Pignatari, cofundadora da Tismoo: “Há dez anos, mal sabíamos o que era autismo e hoje nós todos desta comunidade estamos cada vez mais na mídia. Apesar de ainda ter muito preconceito, já sabemos que o autismo é um espectro e que faz parte da neurodiversidade, que é uma condição genética e majoritariamente hereditária, um fator importante nesse aumento”. A cientista ainda ressalta a importância da formação profissional “para que o diagnóstico e intervenções sejam cada dia mais precoces”. Os diagnósticos continuam sendo clínicos, mas os exames genéticos têm ganhado cada vez mais importância para uma segunda camada do diagnóstico, além de poder diferenciar autismo essencial de sindrômico. (leia nosso artigo “A ‘segunda camada’ do diagnóstico de autismo“)

Parte do aumento da prevalência pode ter relação com o progressivo movimento de conscientização da sociedade e também entre os profissionais de saúde sobre a necessidade de triagem e tratamento do TEA. Mas, especialistas dos EUA observam alguma contribuição da maior inclusão de crianças de diferentes grupos raciais e étnicos aos diagnósticos e tratamentos naquele país.

A crescente prevalência em crianças indica que adultos autistas também precisam de mais consideração, diz Catherine Rice, diretora do Emory Autism Center, em Atlanta (Geórgia). Segundo as novas estimativas, cerca de 75 mil adolescentes autistas se tornarão adultos a cada ano, disse ao Spectrum News, confirmando que o autismo é uma “importante condição de saúde pública”.

O estudo do CDC completo (em inglês) está disponível em: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/ss/ss6904a1.htm?s_cid=ss6904a1_w.

 

Com informações do CDC, Revista Autismo e Spectrum News.

Experiência está sendo feita no sul da Califórnia, nos Estados Unidos

Em pessoas com autismo, a interação social é prejudicada em algum nível. Isso fica ainda mais evidente em ambientes escolares, ambiente em que muitas crianças e adolescentes enfrentam dificuldades no aprendizado. Algumas pesquisas sugerem que robôs com habilidades para dar um auxílio social podem ajudá-los nesse processo, mas apenas se a máquina conseguir interpretar com precisão o comportamento do estudante e reagir adequadamente.

Essa é a missão que pesquisadores do Departamento de Ciência da Computação da Universidade do Sul da Califórnia (USC) assumiu. Eles desenvolveram robôs de aprendizado personalizado para autistas, além de terem investigado se os equipamentos poderiam estimar o grau de interesse dos alunos em uma atividade usando o aprendizado de máquina (machine learning).

Nos testes, foram colocados robôs de assistência social nas casas de 17 crianças com autismo, durante um mês. Os equipamentos tiveram as instruções personalizadas para os padrões de aprendizagem de cada estudante ao longo das intervenções. Passado esse período, os cientistas também analisaram o envolvimento dos participantes e se o robô foi capaz de detectar autonomamente se os pequenos estavam ou não interessados e participativos, com 90% de precisão. Os resultados foram publicados nas revistas Frontiers in Robotics and AI e Science Robotics. Segundo os pesquisadores, esse é um dos maiores estudos do gênero já realizado.

Veja o robô em funcionamento na reportagem da Newsweek ou abaixo, no vídeo da National Science Foundation.

 

Sequenciamento do coronavírus mostra importância da genética — Tismoo

Genoma ganha cada vez mais relevância para a ciência e medicina personalizada em

Cientistas brasileiros sequenciaram em tempo recorde o genoma do novo coronavírus encontrado no Brasil: 48 horas. O trabalho foi feito pelos pesquisadores do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo (IMT-USP) e do Instituto Adolfo Lutz (IAL), em parceria com cientistas britânicos da Universidade de Oxford.

O sequenciamento genético, que normalmente leva 15 dias para ser realizado, foi concluído em 48 horas no caso do primeiro paciente identificado com a doença no Brasil. O genoma do vírus encontrado no segundo caso brasileiro confirmado também foi sequenciado pela mesma equipe.

Duas cientistas brasileiras se destacaram: Ester Sabino, diretora do Instituto de Medicina Tropical da USP e coordenadora do Centro Conjunto Brasil-Reino Unido para Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia de Arbovírus (Cadde), especializado em epidemias de arboviroses, como dengue e Zika, e a pós-doutoranda na Faculdade de Medicina da USP Jaqueline Goes de Jesus, que coordenou o sequenciamento, bolsista da agência de fomento Fapesp. Além das duas,o pesquisador Claudio Tavares Sacchi, do Instituto Adolfo Lutz atuou em colaboração.

Recorde

“Em média, os países estão conseguindo fazer o sequenciamento em 15 dias. Queríamos fazer em 24 horas, bater o recorde, mas não funcionou tudo (no processo). Fizemos em 48 horas, como o Instituto Pasteur (na França)”, disse Ester à BBC News Brasil. Vale destacar que o coronavírus tem aproximadamentes 30 mil pares de bases, enquanto o genoma humano tem 3,1 bilhões, o que aumenta muito a rapidez deste processo com organismos mais simples.

O sequenciamento genético tem sido cada vez mais utilizado para sabermos mais sobre todos os organismos, inclusive vírus e bactérias. Não é somente uma das mais importantes ferramentas da medicina já no presente, mas da ciência como um todo.

A Tismoo sempre apostou na genética como o principal caminho para a medicina personalizada, o que tem sido confirmado não só com casos como este, que demonstra a relevância do sequenciamento do genoma para a ciência, com doenças virais, como no estudo publicado há menos de um ano confirmando que o autismo risco de autismo é de 97% a 99% genético (leia nosso artigo sobre esse estudo) — sendo 81% hereditário.

 

Análise identifica os 102 genes mais importantes para o autismo — Tismoo

Pesquisa analisou sequenciamento genético de mais de 35 mil autistas e elevou o número dos principais genes ligados ao TEA

Com base numa análise do sequenciamento genético de mais de 35.000 pessoas autistas e familiares, pesquisadores identificaram 102 genes como sendo os principais relacionados ao Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). O número anterior, de 2015, era de 65 genes relevantes. Vale destacar que, se considerarmos todos os genes relacionados ao autismo, com todos os graus de importância, hoje (em 30.jan.2020), temos um total de 913 genes reportados, segundo o banco de dados da Simons Foundation, dos EUA — atualizado constantemente.

Muitos genes anteriormente incluídos na lista de 65, subiram no ranking de relevância com este estudo. O gene FOXP1, por exemplo, agora é um dos mais importantes para o autismo. O SYNGAP1 é outro exemplo, que tornou-se quase tão significativo quanto os dois principais genes ligados ao TEA, o CHD8 e o SCN2A. Outros genes, como SHANK3, ADNP, ASH1L, foram mantidos no grupo dos mais importantes.

Para o cientista Diogo Lovato, especialista em modelos genéticos do TEA, “é importante salientar que quanto maior o número de estudos publicados e de sequenciamento genético de pessoas autistas, mais possibilidades teremos de entender com maior  profundidade os mecanismos genéticos do TEA, como os genes interagem entre si e mais sobre a causa do autismo”, argumentou ele, que tem doutorado em biologia molecular e é geneticista molecular da Tismoo.

Como foi feito

O estudo foi feito juntando o trabalho anterior — com o sequenciamento completo do exoma de 15 mil autistas e seus familiares e que encontrou 65 genes principais, em 2015 — com o sequenciamento de mais 20 mil autistas e seus pais e irmãos.  Isso, por si só, aumentou o número dos principais genes de 65 para 79. Considerando somente autistas, o número total é de quase 12 mil pessoas diagnosticadas com TEA.

A equipe então usou o método estatístico chamado TADA (Transmission And “De novo” Association), que mede a herdabilidade, e o FDR (False Discovery Rate), que avalia falso-positivos. Ao final do estudo, o número dos principais genes relacionados ao autismo aumentou para 102. Cerca da metade deles também está associada a atrasos no desenvolvimento em geral e deficiência intelectual, e não somente ao autismo.

As novas descobertas são o resultado de análises cada vez mais sofisticadas de um número crescente de sequenciamento genético de pessoas com autismo, seus pais e irmãos. Os pesquisadores apresentaram a prévia destes resultados — na época, ainda não publicados — em 10 de maio de 2018, na reunião anual da International Society for Autism Research em Roterdã, na Holanda.

 

“Colaborações em larga escala que integram dados têm o potencial de contextualizar os resultados que estamos vendo”, disse ao site Spectrum News um dos líderes da pesquisa Stephan Sanders, professor-assistente de psiquiatria da Universidade da Califórnia, em São Francisco.

O estudo original completo pode ser acessado neste link.

Com artigo da Spectrum News, “Analysis of sequences pegs 102 top autism genes”.

Revista da editora Abril destaca o trabalho dos sócios fundadores da Tismoo, Alysson Muotri e Patrícia Beltrão Braga

Numa reportagem bem completa, a revista Superinteressante (editora Abril), em sua edição de dezembro de 2019 (nº 410), destaca, na capa, a complexidade do autismo e a importância da genética para entender o transtorno.

Genética do autismo na capa da Superinteressante — TismooCitando dois sócios fundadores da Tismoo — a professora da USP e coordenadora do projeto A Fada do Dente, Patrícia Beltrão Braga, e o professor da Universidade da Califórnia em San Diego, Califórnia (EUA) Alysson Muotri —, o texto de doze páginas, intitulado “O quebra-cabeça do autismo”, traz os números atuais das pesquisas e informações a respeito de diversos estudos científicos, inclusive destacando o mais recente sobre genética, que sugerem o número de 97% a 99% de risco genético para o autismo — e somente 1% a 3% de riscos ambientais —, sendo 81% hereditário. (leia nosso artigo sobre este estudo)

A reportagem de capa cita ainda o uso de minicérebros para pesquisas a respeito do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e o estudo sobre os astrócitos (células do cérebro cujo formato lembra uma estrela) também terem uma parcela de participação na expressão desta condição de saúde. O sequenciamento genético também mereceu destaque por parte da revista, como uma investigação mais aprofundada no diagnóstico de comorbidades (leia nosso artigo sobre a “segunda camada” do diagnóstico) e também no auxílio para a “escolha de medicamentos que sejam mais eficazes em determinadas pessoas”, um dos pilares da medicina personalizada.

Fica a dica: vale ler!

Revista Autismo enfatiza a importância de ir além do diagnóstico, abrindo, com isso, um leque de possibilidades de tratamentos

Ninguém tem dúvida de que o diagnóstico de autismo é clínico. E quem o faz são médicos especialistas, como um neuropediatra ou um psiquiatra da infância e da adolescência — ou ainda, nos casos de diagnóstico tardio, em adultos, um médico psiquiatra. A reportagem publicada na edição número 6 (em setembro de 2019) da Revista Autismo cita, porém, uma “segunda camada” do diagnóstico, enfatizando com isso a importância de um estudo aprofundado caso a caso: é autismo, mas qual? Que tipo? Monogênico (causado por mutação em um único gene)? Sindrômico (causado por uma síndrome)? Com comorbidades? Quais? E isso é possível com a realização de  exames genéticos.

A importância de se saber mais — e, por consequência, abrir o leque de possibilidades de tratamento e de estudos científicos — tem ganhado destaque e relevância. A reportagem cita, por exemplo, o caso do  professor Lucelmo Lacerda, palestrante bem conhecido no meio do autismo. Ele fez um exame de sequenciamento do genoma completo do seu filho e descobriu uma variante genética que o permitiu entrar gratuitamente num estudo científico da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), liderado pelo neurocientista brasileiro e cofundador da Tismoo Alysson Muotri. E este é só um exemplo das possibilidades ao descobrir exatamente que tipo de autismo uma pessoa tem.

Comorbidades também são muito comuns no autismo (leia o artigo de Paulo Liberalesso para nosso portal sobre este assunto), mas em muitos casos essas outras condições de saúde nem estão sendo tratadas, por estarem ainda ocultas. Até mesmo casos de mais comprometimento, como os de epilepsia, podem se manifestar na adolescência e, se uma família sabe por antecipação dessa possibilidade, ainda na infância, o tratamento e o cuidado muda radicalmente.

Mais informação só pode trazer mais possibilidades e mais formas e caminhos para lidar com alguma questão, ainda mais quando estamos falando de saúde. E somente a “segunda camada” do diagnóstico pode nos aproximar da medicina personalizada, que tanto defendemos.

Reportagem da Revista Autismo

Revista Autismo de setembro de 2019 — Tismoo

Capa da sexta edição da Revista Autismo.

Leia o início da reportagem e acesse o texto completo no link ao final deste texto:

Imaginemos ser possível reunir, numa mesma sala, algumas famílias de pessoas com três diferentes síndromes raras que estão no espectro do autismo. Imaginemos ainda que as síndromes tenham nomes bem complexos como Helsmoortel-Van Der Aa, Phelan-McDermid e Syngap1. Parece um bem elaborado roteiro de ficção científica, não é? Mas foi o que fizemos. Reunirmos pais para um bate papo a respeito do que poderíamos chamar de uma “segunda camada” do diagnóstico de autismo. 

Todos têm filhos com autismo, porém, mais que isso, descobriram que seus filhos têm alguma síndrome que está dentro do espectro. E eles se juntaram a outros pais em associações ligadas a cada uma destas síndromes, para trocar experiências, ideias, dicas e ajudar a ciência a descobrir mais sobre o que seus filhos têm.

Keli Melo é mãe do Idryss, autista de 20 anos. Ele tem a síndrome do Syngap1, definida por uma variante genética no gene de mesmo nome. Claudia Spadonni é mãe da Isabela, autista de 14 anos, que tem a síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês, como é mais conhecida), causada por alterações no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. Fernando Kraljevic é pai da Maria Eduarda, autista de 4 anos. Ela tem a síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa, ou simplesmente chamada também de ADNP — nome do gene que tem a mutação causal. Marcos Tomé e Fabiane Machado são pais da Sofia, autista de 5 anos, também com a síndrome de ADNP. No papo, também contamos com o cientista molecular Diogo Lovato, autoridade na genética do autismo, para enriquecer a conversa.

Leia o texto completo da reportagem no site da Revista Autismo, em https://www.revistaautismo.com.br/noticias/a-segunda-camada-do-diagnostico-adnp-syngap1-phelan-mcdermid/.

 

Diretora da Tismoo é destaque no TEDx Fortaleza com palestra sobre as causas genéticas do Transtorno do Espectro do Autismo

Pode alguém em 18 minutos explicar a complexa contribuição da genética para o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)? A bióloga molecular Graciela Pignatari, cofundadora da Tismoo, conseguiu! Foi no TEDx Fortaleza, que apesar do evento ter acontecido em março último, somente agora os vídeos das palestras foram liberados. E vale a pena assistir.

Para tal explanação, ela usa o “modelo de copo”, um “modelo de herança aditivo e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por esferas de tamanhos diferentes (estudo de 2018) e a borda do copo representa o limite”, sintetizou ela num artigo publicado na Revista Autismo (de março/2019) e atualizado em agosto/2019 aqui no Portal da Tismoo (veja “Qual a explicação para a causa genética do autismo?“) — uma boa dica de leitura para quem estiver interessado em entender um pouco mais dos conceitos atuais da genética em relação ao autismo.

TEDx

TED é uma série de conferências realizadas na Europa, na Ásia e nas Américas pela fundação Sapling, dos Estados Unidos, instituição sem fins lucrativos, destinadas à disseminação de ideias, com apresentações limitadas a dezoito minutos e depois amplamente divulgadas em vídeo na internet — nas palavras da própria organização: “ideias que merecem ser disseminadas” (ideas worth spreading).

No espírito das ideias que merecem ser espalhadas, o TED criou, em 2009, o programa chamado TEDx — um programa de eventos locais, e organizados de forma independente, que reúne pessoas para dividir uma experiência ao estilo TED. No Brasil, a experiência TED tem chegado pelas portas do TEDx. Em novembro de 2009, o país teve seu primeiro evento no estilo, o TEDx São Paulo que aconteceu na capital paulista, com o tema “O que o Brasil tem a oferecer ao mundo hoje?”. Entre outros Brasil afora, em 10 de junho de 2012 aconteceu o TEDx Fortaleza com o tema “Mentes Compartilhando Ideias”, com a participação de Maria da Penha. A edição deste ano (2019) foi a sexta do TEDx Fortaleza e aconteceu no teatro do Shopping RioMar Fortaleza, onde mais de mil pessoas assistiram às palestras, entre elas, a da cientista Graciela Pignatari, com ampla experiência em pesquisa nas áreas de biologia celular e molecular, células-tronco, terapia celular e modelagem de doenças com foco em autismo.

Um ponto interessante do vídeo é quando a pesquisadora (aos 4:08s) pergunta à plateia quem conhece ou tem uma pessoa com autismo na família. Quase toda a plateia levanta a mão! A didática ao explicar conceitos tão complexos também chamou a atenção do público. Bióloga com mestrado e doutorado em biologia molecular pela Unifesp, durante o doutorado Graciela fez estágio na departamento de farmacologia da Mount Sinai School of Medicine em Nova York (EUA). Foi a primeira pós-doutoranda no projeto A Fada do Dente da USP e participou da criação da ONG “Projeto A Fada do Dente”, a primeira ONG de pesquisa científica de autismo no Brasil e é uma das sócias e cofundadora da startup de biotecnologia Tismoo.

Assista ao vídeo da palestra abaixo:

Entenda a teoria mais aceita no mundo sobre a relação entre a genética e o Transtorno do Espectro do Autismo utilizando o ‘modelo de copo’

Apesar dos estudos científicos evidenciarem que no autismo o risco genético é estimado em mais de 97% (conforme estudo de 2019) [9], com herdabilidade de 81%, o diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é baseado em exame clínico, realizado por neuropediatras ou psiquiatras, seguindo as considerações da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Além dos fatores genéticos, fatores ambientais corroboram como esse transtorno embora ainda muitos estudos sejam inconsistentes (conforme estudo de 2017) [3]. A idade paterna e o uso de ácido valpróico são dois fatores de risco importantes e comprovados. Já idade materna, exposição materna a toxinas e poluentes, desnutrição e alimentação na infância, baixo peso no nascimento ainda precisam ser melhor estudados embora já sejam considerados como fatores de risco e o uso de vitaminas, vacinação, dentre outros, não tem impacto significativo para o risco do TEA (conforme estudo de 2017) [3].

Os avanços tecnológicos foram importantíssimos para a evolução do conhecimento e a identificação de genes relacionados à etiologia do TEA. De acordo com informações obtidas em agosto de 2019, no site da Simons Foundation (SFARI genes), 1.089 genes foram relacionados com autismo. Com essa evolução constante no conhecimento dos genes associados ao TEA, estudos científicos sugerem que a realização de painéis para autismo não são os melhores instrumentos para o conhecimento genético desses indivíduos pela limitação do conhecimento (segundo estudos de 2016 e 2017) [4,5], e também não permitirá que genes associados a outras condições de saúde sejam avaliados, apenas testes genéticos como exoma ou genoma permitem esse tipo de análise (conforme estudo de 2017) [4].

O teste de array genômico — microarray genômico (SNP-array) ou Hibridização Genômica Comparativa (CGH-array) — está substituindo o cariótipo e vem sendo recomendado pelas Academia Americana de Genética Médica e Genômica (do inglês, ACMG), Academia Americana de Pediatria (do inglês, ACPeds) e de Psiquiatria Infantil e da Adolescência (do inglês, AACAP) em crianças com deficiência global do desenvolvimento e TEA (de acordo com estudos de 2011 e 2017) [6]. A ausência de alterações nesse exame não significa afirmar que não existem alterações genéticas, pois esse exame detecta apenas microdeleções e microduplicações cromossômicas.

Uma única alteração genética é suficiente para causar o TEA, mas  na maioria dos casos não ocorrem apenas devido a alterações em um único gene, pelo contrário, elas envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes importantes para os processos biológicos, como também em genes que controlam, durante o neurodesenvolvimento, a expressão gênica. Além disso, muitas variantes genéticas associadas ao TEA estão relacionadas a outras condições do neurodesenvolvimento como Deficiência Intelectual (DI), Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC), Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) e algumas condições psiquiátricas como esquizofrenia, depressão e transtorno do humor e afeto. Por todas estas razões, ainda é um grande desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clínica associadas ao TEA (estudo de 2018) [7].

O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018) [7]. A herdabilidade nos primeiros estudos genéticos, realizados na Suécia em 2014 e 2017, foi de 50% e 83%, respectivamente, e no último estudo, de 2019, com mais e 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, chegou a 81% enquanto que o risco genético está acima de 97%. Convém ressaltar que toda doença hereditária é genética, mas nem toda doença genética é hereditária.

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 1 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 2 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA, sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014) [8].

Devemos ter em mente que o TEA é uma condição multigênica e multifatorial com combinação de variantes genéticas raras e comuns, que podem ou não ser herdadas. A realização do exame genético permite o conhecimento das variantes genéticas do paciente, mas pode trazer conhecimento acerca de comorbidades associadas, bem como outras condições de saúde. Além disso, pode ser importante no tratamento de comorbidades, nas intervenções comportamentais, na estratificação de pacientes, o que já acontece na Europa e na América do Norte, proporcionando testes clínicos mais personalizados [7]. A análise genética dos pais também poderá ser realizada permitindo verificar a hereditariedade das alterações genéticas encontradas e poderá auxiliar na avaliação de risco de recorrência de outros casos  de TEA na família e, portanto, no aconselhamento genético como também na relevância clínica das variantes. Mutações do tipo “de novo” e raridade são fatores importantes nesta análise e no prognóstico do autismo.

Convém ressaltar que as pesquisas acerca da genética vêm para ajudar as pessoas com autismo e jamais devem ser usadas para eugenia. O conhecimento genético é importante para entender as causas do autismo e trazer uma identidade a esses indivíduos. Ainda, o diagnóstico precoce e tratamento personalizado são importantes para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a sua evolução, mas não significa a cura do paciente. Ele visa diminuir os sintomas indesejáveis como a epilepsia, dificuldades de aprendizagem ou distúrbios gastrointestinais.

Por fim, vale ressaltar que o conhecimento genético dos indivíduos com TEA está alterando gradualmente o conceito científico e clínico e pode ser mais útil que apenas ser utilizado para diferenciar TEA sindrômicos e não-sindrômicos.

 

[Texto atualizado em ago/2019, da versão original publicada na Revista Autismo número 4, de março/2019]


Referências

[1] “Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.

[2] “The Heritability of Autism Spectrum Disorder” Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. JAMA 318(12):1182-1184, 2017.

[3] “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.

[4]. Comorbid analysis of genes associated with autism spectrum disorders reveals differential evolutionary constraints.David MM, Enard D, Ozturk A, Daniels J, Jung JY, Diaz-Beltran L,  Wall DP. PloS one, 11(7), e0157937, 2016.

[5] “Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation”. Vorstman, JAS. Parr JR., Moreno-De-Luca D., Anney RJL., Murnberger JI., Hallmayer JF. Nature Reviews Genetic 18(6), 362, 2017.

[6] “Microarray as a first genetic test in global developmental delay: a cost-effectiveness analysis”. Trakadis Y., Shevell M. Dev. Med. Child Neurol 53:994-999, 2011.

[7] “Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.

[8] “A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.

[9] Bai, D., Yip, B. H. K., Windham, G. C., Sourander, A., Francis, R., Yoffe, R.,  Gissler, M et al. Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA psychiatry, 2019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411.

Importante portal de ciência dos EUA destaca o trabalho e a trajetória do cofundador da Tismoo com organoides de cérebro em pesquisas de TEA

Por Hannah Furfaro, do Spectrum News,
(versão em português: Francisco Paiva Junior)

É quase pôr do sol, Alysson Muotri entra em uma sala pequena e desordenada em seu amplo laboratório no Sanford Consortium for Regenerative Medicine, em La Jolla (bairro da cidade de San Diego), Califórnia, nos Estados Unidos. Uma incubadora do tamanho de uma minigeladeira abriga moradores incomuns — e ele quer apresentá-los:

“Esta é a fábrica de mini-cérebros”, diz Muotri, abrindo um sorriso. Seu colega segura uma bandeja de vidro contra a luz, e esferas cor-de-rosa do tamanho de um caviar se destacam.

As esferas são bolas 3D de células humanas, chamadas organoides cerebrais [ou minicérebros] — e Muotri passa seus dias pensando em maneiras de usá-las para estudar a complexidade do cérebro humano.

As células dessas esferas formam camadas, exatamente como os cérebros humanos, e mostram atividade cerebral, passando sinais elétricos de uma célula para a outra. Mas eles não têm a complexidade anatômica de um cérebro real. Eles também não podem pensar ou sentir — pelo menos ainda.

Muotri induz as células-tronco a se desenvolverem em esferas de cerca de 1 milhão de células dos tipos vistos no cérebro. Ele pretende entender como esses “quase-cérebros” amadurecem — e como seus padrões de atividade combinam com os de um cérebro humano. Na medida em que o fazem, ele espera usá-los para desvendar o que dá errado no autismo e nas condições relacionadas — e encontrar pistas para tratamentos.

Muotri criou seus primeiros organoides cerebrais em 2014, com células-tronco do pai de um menino autista. Dois anos depois, ele descobriu que os organoides feitos com células-tronco de crianças autistas têm uma dinâmica de rede diferente daquela dos controles neurotípicos. Ele também fez organoides de células que carregam o DNA neandertal e outros infectados pelo Zika vírus. Em julho, ele ajudou a enviar os primeiros organoides cerebrais ao espaço. O objetivo final, diz ele, é criar organoides que possam aprender.

Alguns críticos afirmam que Muotri é propenso a superestimar seus dados, mas a maioria de seus colegas admira sua determinação em forçar os limites dessa tecnologia, mesmo quando esse trabalho é controverso.

“Seu nome carrega muito peso na tentativa de fazer coisas com organoides que ninguém ainda fez”, diz Ferid Nassor, professor assistente de células-tronco e engenharia genética no Institut Sup’Biotech de Paris, na França. “Ele está realmente tentando forçar os limites do que pode ser feito”.

O otimismo de Muotri conquistou muitos céticos, de fato — e lhe rendeu vários prêmios e muitos milhões de dólares em doações.

Primeira luz:

Muotri estava preocupado em como as coisas funcionam desde sua infância. Ele se lembra de seu primeiro “pensamento profundo”, por volta dos 7 anos, quando tentou descobrir como funciona uma lâmpada: “minha ideia era que a lâmpada não estava lá para enviar luz, mas para sugar a escuridão”, diz ele.

Quando adolescente, em São Paulo, muitas vezes mergulhava na natureza, capturando vaga-lumes em jarras para “ter luz para sempre”. Ele criou uma sequência de fotos em time -lapse vaga-lumes piscando suas luzes — um dos muitos “projetos” que o fizeram receber o apelido de “o cientista” da família.

Como estudante de graduação na Unicamp (Universidade de Campinas), ele se destacou em biologia molecular, embora estivesse sempre interessado no cérebro — e na memória em particular. Mas o Brasil não era um celeiro de pesquisas em neurociência, então Muotri estudou câncer para seu trabalho de pós-graduação na USP (Universidade de São Paulo), aprendendo os fundamentos da biologia celular.

Enquanto estava na universidade, Muotri tentou desenvolver uma terapia genética tópica para o xeroderma pigmentoso, uma doença de pele rara que causa extrema sensibilidade à luz solar e muitas vezes leva ao câncer. O projeto exigia a confecção de modelos de pele em um prato. Ele viajou para o laboratório do biólogo Alain Sarasin na França em 2001 para aprender uma técnica que envolve a mistura de células-tronco da pele com “células alimentadoras” que fornecem suporte à medida que as células-tronco se multiplicam e produzem camadas de pele.

Mas ele logo percebeu que, se quisesse seguir a neurociência, precisaria deixar o Brasil completamente. Em 2002, como pesquisador de pós-doutorado, ele se juntou à equipe de Fred Gage, em San Diego, na Califórnia (EUA), um papa da neurociência do desenvolvimento.

“Ele gosta de estar lá fora no limite”, diz Gage, presidente do Instituto Salk de Estudos Biológicos, em La Jolla (San Diego), na Califórnia (EUA).

Dores crescentes:

A transição da pele para o cérebro teve uma curva de aprendizado íngreme para Muotri. Além disso, as células-tronco embrionárias estavam em oferta limitada, assim como o financiamento para pesquisa, por causa de uma lei federal de 2001 que proibia fundos públicos para estudos usando essas células.

No laboratório de Gage, o trabalho de Muotri foi confinado a uma sala especialmente equipada, apoiada por doadores privados. O plano era transformar células-tronco em neurônios, mas isso não era fácil.

“Ninguém sabia exatamente como fazer isso”, diz Muotri. Simplesmente manter as células-tronco vivas era um desafio.

Após três anos de esforços, Muotri relatou em 2005 que ele e seus colegas haviam transplantado células-tronco embrionárias humanas para o cérebro de embriões de camundongos. Eles encontraram neurônios humanos em funcionamento integrados em redes no cérebro dos camundongos recém-nascidos. [1]

Na pressa, Muotri perdeu um passo: não pediu a aprovação do conselho de revisão institucional do Instituto Salk, que examina a pesquisa humana em busca de danos potenciais. Ele recebeu uma advertência.

“Esta foi a minha primeira conexão com essas questões éticas”, diz Muotri. “Aprendi duas lições: havia muitas pessoas irritadas com esses experimentos e muitas pessoas felizes com eles”.

Entre as pessoas felizes, estava o biólogo celular Larry Goldstein, que estava convencido de que o trabalho de Muotri iria acelerar a área de células-tronco.

“Eu bati na trave algumas vezes; conheço muitos cientistas e sei quais são fora do comum em sua criatividade, motivação e seus insights — [Muotri] é um deles ”, diz Goldstein, diretor científico do Sanford Consortium for Regenerative Medicine.

Três anos depois, Goldstein recrutou Muotri para se juntar a ele na Universidade da Califórnia, em San Diego (EUA), onde ele é professor.

Spectrum News: os planos audaciosos com minicérebros do pesquisador de autismo Alysson Muotri — Tismoo

Planos arrojados: enquanto alguns debatem os méritos de suas ambições científicas, Alysson Muotri gosta de estar no limite.

Laços familiares:

Em seu novo laboratório, Muotri se afastou das células-tronco embrionárias e de seus problemas éticos, para um tipo chamado “células-tronco pluripotentes induzidas”, que são feitas usando pele e outras células do corpo como ponto de partida.

Em 2010, ele relatou que as células-tronco produzidas a partir das células da pele de pessoas com síndrome de Rett, uma condição relacionada ao autismo, geram menos neurônios do que as pessoas comuns. Uma entrevista na televisão sobre esse trabalho chamou a atenção de Andrea Coimbra, uma brasileira cujo filho, Ivan, então com 5 anos, tem autismo severo.

“Decidi dizer-lhe que passei a viver melhor depois de conhecer o seu trabalho e a sua pesquisa”, lembra Andrea. Após trocar e-mails por um ano, Andrea e Alysson se conheceram em uma conferência científica no Brasil — e se apaixonaram. Eles se casaram em 2016.

Ao conhecer Ivan, Muotri se tornou cada vez mais impelido em encontrar maneiras de traduzir seu trabalho em terapias para o autismo.

Organoides e células-tronco não são as únicas ferramentas que Muotri está usando para estudar o autismo e buscar terapias. Em trabalho não publicado, ele encontrou diferenças na atividade neuronal em organoides cultivados a partir de células com a mutação da síndrome de Rett. Após quatro meses de crescimento, quando os organoides são do tamanho de sementes de mostarda, suas células exibem um padrão elétrico semelhante ao observado em bebês prematuros [2]. Isso sugere, diz ele, que os organoides são bons modelos de desenvolvimento humano.

Alguns pesquisadores dizem que esta conclusão é precipitada.

“Encontrar atividade intermitente nas redes neurais não significa que seja um modelo de cérebro prematuro”, diz o neurofisiologista Sampsa Vanhatalo, que liderou o trabalho com bebês prematuros.

Muotri não deixa as críticas negativas o abalar. Não só isso, ele está de olho em um projeto ainda mais ambicioso: criar um organoide que possa aprender.

A idéia de um aprendizado organoide ou de ter consciência, todavia, provoca ceticismo de alguns especialistas.

Sugerindo que as esferas de células têm a capacidade de recapitular qualquer tipo de pensamento complexo passa dos limites, diz a especialista em organoides Flora Vaccarino, professora de neurociência na Universidade de Yale (EUA).

Mas outros dizem que estabelecer tais metas força os limites da ciência de maneira a melhorá-la.

“À medida que a ciência avança, deixa perguntas que fazem as pessoas pensarem, e fazerem uma pausa”, diz Hongjun Song, professor de neurociência da Universidade da Pensilvânia (EUA). “Isso é muito bom para toda a área”.

Enquanto outros debatem os méritos de sua ambição, Muotri está avançando. Um vídeo armazenado em seu celular apresenta um robô de 1 metro de largura, envolto em fios de neon, indo e voltando pela sala. Invisível, o manipulador de marionetes biológico do robô direciona todos os seus movimentos: os membros do robô se movem comandados por um computador que, por sua vez, recebe sinais de um minicérebro em uma incubadora.

O robô pisa aleatoriamente, muitas vezes esbarrando nas paredes, sugerindo que os sinais não são coordenados. Algum dia, diz Muotri, ele criará organoides que produzem sinais significativos. Com o feedback sensorial do robô (por exemplo, ao atingir um obstáculo), o organoide pode alterar seus padrões de disparo — “aprender”, isto é, direcionar o robô para desviar do obstáculo.

“Talvez ele tenha alguma carta na manga”, diz Nassor. “Eu acredito que se alguém puder realmente fazer algo assim, será no laboratório do Muotri”.

 

Tradução do original “Autism researcher Alysson Muotri’s audacious plans for brain organoids“, em inglês, publicado por HANNAH FURFARO na Spectrum News (EUA), em 12.agosto.2019.


Referências:

  1. Muotri A.R. et al. Proc. Natl Acad. Sci. 102, 18644-18648 (2005) PubMed 
  2. Stevenson N.J. et al. Sci. Rep. 7, 12969 (2017) PubMed

Missão CRS 18 leva diversos experimentos científicos, entre eles, a pesquisa que pode contribuir para o autismo

Nesta quinta-feira (25.jul.2019), a SpaceX lançou, pela 18º vez, um foguete rumo à Estação Espacial Internacional (ISS, na sigla em inglês para International Space Station). Nesta oportunidade, porém, há algo muito valioso para a pesquisa científica a respeito de autismo e outros condições neurológicas: um experimento com minicérebros humanos do laboratório do neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) e cofundador Tismoo. Segundo Patrick O’Neill responsável pela comunicação da ISS, “esta será a primeira vez que uma carga com organoides cerebrais será lançada para a Estação Espacial Internacional”. O lançamento estava previsto para o dia anterior, mas foi adiado por más condições climáticas (saiba mais neste nosso artigo).Cofundador da Tismoo envia minicérebros para o espaço em missão da Nasa e SpaceX

O foguete foi lançado precisamente às 19h01 (horário de Brasília), conforme agendado, e, no vídeo abaixo, é possível assistir desde minutos antes do lançamento e todos os estágios até a cápsula espacial Dragon entrar em órbita. O fantástico sistema criado pela empresa de Elon Musk, a SpaceX, de fazer o foguete Falcon 9 retornar à sua base, no Cabo Canaveral, na Flórida (EUA), é de impressionar. Isso sem falar que o Falcon 9 foi utilizado apenas 2 meses atrás, na 17ª missão para a ISS e, em tão pouco tempo, já pode ser reaproveitado. Com mais este feito, a SpaceX acumula agora 44 recuperações bem sucedidas de um primeiro estágio do foguete reutilizável.

Foguete Falcon 9 da SpaceX com minicérebros de pesquisa do cofundador da Tismoo, Alysson Muotri — Tismoo

Foguete Falcon 9, na base da Nasa no Cabo Canaveral, Flórida (EUA), a poucos minutos de ser lançado pela SpaceX para a Estação Espacial Internacional (ISS) com minicérebros da pesquisa do neurocientista brasileiro Alysson Muotri, cofundador da Tismoo.

Mais de 250 pesquisas

O vídeo mostra todas as fases da volta do foguete, assim como a continuidade da missão CRS 18 com a Dragon — levando mais de 2,2 toneladas de equipamentos, que serão usados em 250 pesquisas diferentes — rumo à Estação Espacial Internacional. O conexão com a ISS aconteceu na manhã deste sábado (27), às 13h01 (horário de Brasília) — e foi transmitida ao vivo pelo canal da Nasa no Youtube.

A cápsula Dragon já foi usada em outras duas viagens para o espaço, em 2015 e 2017. Essa é a primeira vez na história que uma mesma cápsula viaja três vezes para fora da Terra.

Outra carga a bordo é o slime da Nickelodeon, com os astronautas gravando vídeos de como a “geleca” se move na microgravidade. Fora esta brincadeira, a missão leva outros experimentos científicos importantes, não só os minicérebros do Muotri Lab: há uma pesquisa de tecido orgânico para uso em bioimpressão 3D, experimentos para a fabricação de materiais para pneus, e até mesmo um experimento criado por estudantes brasileiros para testar o filtro de barro brasileiro no espaço, contando com o carvão ativo como uma alternativa ao atual uso de iodo para a filtragem da água na ISS. 

Leia mais sobre a missão e os minicérebros no nosso artigo “Minicérebros no espaço? Pra quê?“.

[Atualizado em 27/07/2019, 13h44 com informações sobre a  conexão da cápsula Dragon à ISS]