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Mutações genéticas no DNA da mitocôndria estão diretamente associados com autismo - Tismoo

Por Roberto Herai

Mutações genéticas no DNA da mitocôndria estão diretamente associados com autismo - Tismoo

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As mitocôndrias são organelas responsáveis pela respiração celular, produção de energia na forma de ATP, morte programada das células (apoptose) e pela regulação de diversos outros processos celulares. Essas organelas também desempenham importantes funções do cérebro, pois permitem o correto desenvolvimento do sistema nervoso central, bem como garantem que a alta demanda energética desse tecido seja suprida. A organela também possui seu próprio material genético, o DNA mitocondrial, a partir do qual são codificadas proteínas importantes para a mitocôndria desempenhar corretamente suas funções. Desta forma, falhas no funcionamento da organela, ou até mesmo mutações no DNA mitocondrial, podem causar problemas celulares que possam ocasionar transtornos neurológicos.

Em um recente trabalho que conduzi com a mestranda Ana Carolina Pinto da Cruz — no Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da Escola de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) —, foi criado um catálogo de variantes genéticas mitocondriais com transtornos neurológicos. Tais transtornos incluem síndromes do neurodesenvolvimento, doenças neurodegenerativas e desordens psiquiátricas. Os transtornos neurológicos compreendem um grupo bastante heterogêneo de síndromes e doenças associadas com fenótipos cognitivos e comportamentais, tais como transtornos do espectro do autismo (TEA), síndrome de Asperger, doença de Huntington e síndrome de Leigh. A partir da pesquisa, descobrimos que aproximadamente 79% de todas as variantes genéticas presentes no DNA mitocondrial e associadas com transtornos neurológicos são do tipo SNP (mutação de um único nucleotídeo).

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Cientistas americanos descobriram que mutações de mosaico ocorridas após a concepção do zigoto podem aumentar o risco de autismo.

Para entender melhor as causas aprofundadas do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), uma equipe internacional liderada por pesquisadores da Oregon Health & Science University (OHSU) em Portland, nos Estados Unidos, analisou 2.300 famílias com um único filho autista. O objetivo do estudo era identificar e caracterizar mutações genéticas baixas que podem ter sido perdidas em pesquisas anteriores, uma vez que essas mutações estão presentes apenas em uma fração do DNA em massa de um indivíduo.

As mutações do mosaico

Conhecidas como mutações do mosaico pós-zigóticas (PMMs, da sigla em inglês), essas mudanças genéticas ocorrem após a concepção do zigoto humano durante o ciclo de desenvolvimento de um feto. E quando elas ocorrem tardiamente, já durante o desenvolvimento embrionário, menos células as carregam, dificultando a detectação de alguma variável. Essa classe emergente de fatores de risco genético tem sido recentemente envolvida em várias condições neurológicas. No entanto, seu papel em distúrbios mais complexos, como o autismo, não estava claro.

Os estudos

Para investigar essa possibilidade, foi desenvolvida uma abordagem personalizada para identificar essas mutações de baixo nível e também validar que são, de fato, reais. Com esse método mais sensível, a taxa de PMMs aumentou para 22% das novas mutações presentes em crianças.

O risco de autismo nas mutações

A ideia de que o mosaico cerebral contribui para o desenvolvimento do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) foi inicialmente proposta pelo Dr. Alysson Muotri, membro da equipe técnica da Tismoo, em artigos publicados na revista Nature em 2005, 2006 e 2010, demonstrando que os neurônios sao mais suscetíveis à atividade de elementos de retrotransposição (genes saltadores). Em agosto deste ano, a equipe do Dr. Muotri publicou um estudo na revista Cell Stem Cell mostrando que esses elementos sao responsáveis pela neuroinflamação na Síndrome de Aicardi Goutieres. Segundo o biólogo, o mesmo mecanismo pode estar acontecendo em alguns subtipos de autismo.

Levando os estudos para a área do TEA, os pesquisadores compararam as taxas de PMMs, que resultam em diferentes efeitos previstos sobre o genoma, em crianças na condição e seus irmãos não afetados. Esse comparativo levou a uma descoberta inesperada: as chamadas mutações de mosaico “silenciosas” foram maiores nas crianças autistas, contribuindo com risco de aproximadamente 2%.

Esses tipos de mutações geralmente são considerados neutros, pois não alteram a codificação genética das proteínas. No entanto, a equipe encontrou evidências de que elas podem realmente alterar a forma como as mensagens genéticas são “costuradas”.

Além disso, o estudo encontrou evidências preliminares de que mutações em mosaico que alteram o código protéico de genes essenciais para o desenvolvimento, ou genes que resistem a mutações, também são maiores em indivíduos com autismo. Isso contribui com um risco adicional de 1 a 2% em indivíduos no espectro.

Muitas das mutações do mosaico pós-zigóticas ocorreram em alguns dos genes de alto risco de autismo já identificados até o momento, reforçando que essas mutações estão contribuindo para o risco genético do transtorno. Por isso, a equipe envolvida no estudo acredita que, em geral, as mutações em mosaico podem contribuir para o risco de autismo em 3% a 4%.

Próximos passos

Determinar exatamente quando e onde essas mutações estão ocorrendo durante o desenvolvimento é um desafio. Os PMMs identificados estavam presentes em 10 a 75% das células examinadas a partir do sangue das crianças, sugerindo que elas provavelmente ocorreram no início do desenvolvimento. No entanto, a linha de tempo exata não é conhecida.

“Além da necessidade de uma pesquisa mais ampla focada no papel que o mosaicismo desempenha no autismo e distúrbios relacionados, nossos dados argumentam que os médicos devem exigir testes mais sensíveis de crianças e pais, quando uma nova mutação genética relacionada à desordem é identificada”, disse o pesquisador principal do estudo, Brian O’Roak, Ph. D. e professor assistente de genética molecular e médica na Escola de Medicina da OHSU.

Ele ainda acrescenta: “Essa mutação pode passar de um percentual das células de um dos pais para 100% das células de uma criança. Se presente, mesmo em níveis baixos nos pais, o risco de crianças adicionais receberem esta mutação é dramaticamente aumentado (…) Esse achado inicial nos disse que, em geral, essas mutações em mosaico são muito mais comuns do que se acreditava anteriormente. Pensávamos que esta poderia ser a ponta de um iceberg genético esperando ser explorado”, completou o cientista.

Com informações do Science Daily.