Posts

Com minicérebros, Muotri encontra 2 medicamentos candidatos a tratar Síndrome de Rett — Tismoo

Ambas as drogas já foram aprovadas nas fases 1 e 2 dos testes clínicos e demonstraram serem seguras para o consumo humano.

Com testes em laboratório feitos em minicérebros humanos, uma equipe de pesquisadores liderados pelo neurocientista brasileiro Alysson Muotri, na Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), conseguiu reverter várias características da Síndrome de Rett e já conta com dois medicamentos para iniciar testes clínicos na fase três (já aprovados nas fases 1 e 2, demonstrando serem seguros para o consumo humano). Os minicérebros “tratados” passaram a se comportar como se não tivessem a Síndrome de Rett.

A maioria das condições de saúde ligadas ao Transtorno do Espectro do Autismo tem um componente genético complexo e multifatorial. A Síndrome de Rett é uma exceção. Os bebês nascidos com essa forma do transtorno apresentam mutações específicas no gene MECP2, causando um prejuízo grave no desenvolvimento do cérebro que afeta principalmente as mulheres e, geralmente, vem acompanhado de características autísticas. No entanto, ainda não há tratamento para a causa — as terapias atuais visam aliviar os sintomas e obter ganho em qualidade de vida. Muitos indivíduos com Rett estão dentro do espectro do autismo.

O que os pesquisadores do Muotri Lab — da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) e do Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa — fizeram recentemente foi usar “minicérebros” (tecnicamente organoides cerebrais derivados de células-tronco) com mutação no gene MECP2 para melhor estudar a síndrome.

Um estudo tão detalhado e tão próximo de um cérebro real só foi possível porque a equipe de Muotri conseguiu, recentemente, otimizar a tecnologia de construção de organoides do cérebro para corresponder ao padrão de impulso elétrico de bebês prematuros (fazendo, inclusive, exames de eletroencefalograma nos minicérebros e registrando atividades cerebrais), tornando-os mais parecidos com cérebros humanos reais do que nunca.

A startup brasileira de biotecnologia Tismoo, da qual Muotri é um dos cofundadores, tem planos de implantar sua unidade de testes de medicamentos (drug discovery), utilizando essa mesma plataforma tecnológica de minicérebros, a partir de 2023.

Pesquisa publicada

Em um estudo publicado dia 8 de dezembro de 2020, na revista científica EMBO Molecular Medicine, a equipe identificou dois medicamentos candidatos a neutralizar os déficits causados pela falta do gene MECP2. Esses compostos restauraram os níveis de cálcio, a produção de neurotransmissores e a atividade do impulso elétrico, fazendo os minicérebros com Rett se comportar como se não tivessem a síndrome, segundo Muotri.

“A mutação do gene que causa a Síndrome de Rett foi descoberta décadas atrás, mas o progresso no seu tratamento tem demorado. Pelo menos em parte, isso aconteceu porque os estudos com modelos de camundongos não obtiveram os mesmos resultados para os humanos”, disse o líder do estudo, o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor de pediatria e medicina celular e molecular na faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA). “Este estudo foi impulsionado pela necessidade de um modelo que imitasse melhor o cérebro humano”, explicou.

Organoides cerebrais, os minicérebros, são modelos celulares tridimensionais que representam aspectos do cérebro humano em laboratório. Esses organoides ajudam os pesquisadores a rastrear o desenvolvimento humano, desvendar os eventos moleculares que levam a doenças e transtornos, além de testar novos tratamentos. Na UCSD, os organoides cerebrais foram usados ​​para produzir a primeira prova experimental direta de que o vírus Zika brasileiro pode causar defeitos congênitos graves e para recolocar os medicamentos existentes para o HIV no tratamento de um outro distúrbio neurológico hereditário raro. Muotri e sua equipe também enviaram minicérebros para a Estação Espacial Internacional a fim de testar o efeito da microgravidade no desenvolvimento do cérebro — e as perspectivas de vida humana fora da Terra.

Eles não são réplicas perfeitas do cérebro humano, é claro. Os organoides não têm conexões com outros sistemas orgânicos, como vasos sanguíneos. Drogas testadas em organoides cerebrais são adicionadas diretamente neles — as substâncias não precisam atravessar a barreira hematoencefálica, vasos sanguíneos especializados em manter o cérebro praticamente livre de bactérias, vírus e toxinas.

Muito próximo do real

Mas os pesquisadores consideram os organoides muito úteis para verificar mudanças na estrutura física ou na expressão do gene ao longo do tempo, ou ainda o efeito de uma mutação genética, vírus ou droga.

No último estudo, os pesquisadores aplicaram este novo protocolo para organoides cerebrais funcionais, usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs, na sigla em inglês) derivadas de pacientes com Síndrome de Rett. Em suma, eles coletaram uma amostra de pele, trataram as células com uma técnica que as converteu em iPSCs. A partir daí, como passam a ser células-tronco, podendo se transformar em qualquer célula do corpo, elas são induzidas a se tornarem células cerebrais (neurônios), preservando a origem genética única de cada paciente. Para verificar suas descobertas, a equipe também desenvolveu organoides cerebrais artificialmente sem o gene MECP2, e até mesmo misturou células mutadas e de controle (de neurotípicos) para simular o padrão de mosaico normalmente visto em pacientes do sexo feminino.

A falta do gene MECP2 mudou muita coisa nos minicérebros: forma, subtipos de neurônios presentes, padrões de expressão gênica, produção de neurotransmissores e formação de sinapses. A atividade do cálcio e os impulsos elétricos também diminuíram. Essas mudanças levaram a grandes defeitos no surgimento de ondas oscilatórias neurais corticais, também conhecidas como “ondas cerebrais”.

Em uma tentativa de compensar a falta do gene MECP2, a equipe tratou os organoides do cérebro com 14 drogas candidatas que são conhecidas por afetar várias funções das células cerebrais. Quase todos os sintomas moleculares e celulares foram resolvidos quando os pesquisadores trataram os organoides do cérebro da Síndrome de Rett com as duas melhores drogas candidatas: Nefiracetam e PHA 543613. O número de neurônios ativos nos organoides da Síndrome de Rett, por exemplo, praticamente dobrou após o tratamento. O Nefiracetam e o PHA 543613 foram testados anteriormente em ensaios clínicos de fase 1 e 2 para o tratamento de outras doenças, o que significa que já se sabe que atravessam a barreira hematoencefálica e são seguros para consumo humano.

De acordo com Muotri, esses resultados laboratoriais fornecem um argumento convincente para o avanço do Nefiracetam e do PHA 543613 em ensaios clínicos para pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados a mutações no gene MECP2.

Com minicérebros, Muotri encontra 2 medicamentos candidatos a tratar Síndrome de Rett — Tismoo

Coquetéis de drogas

No final, o melhor tratamento para a Síndrome de Rett pode não ser uma “super” droga, disse Muotri, que também é diretor do Programa de Células-Tronco da UCSD, membro do o Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa, cofundador da Tismoo e da rede social Tismoo.me. “Há uma tendência no campo da neurociência de procurar medicamentos altamente específicos que atinjam alvos exatos, e de usar um único medicamento para uma doença complexa”, explicou ele.. “Mas não fazemos isso para muitos outros distúrbios complexos, onde tratamentos multifacetados são usados. Da mesma forma, aqui nenhum alvo resolveu todos os problemas. Precisamos começar a pensar em termos de coquetéis de drogas, assim como têm sido bem-sucedidos no tratamento de HIV e câncer”, argumentou.

Também são coautores do estudo: Cleber A. Trujillo, Jason W. Adams, Leon Tejwani, Allan Acab, Charles A. Thomas, UC San Diego; Priscilla D. Negraes, Cassiano Carromeu, UC San Diego e StemoniX Inc.; Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski, UC San Diego e Salk Institute for Biological Studies; Neha Sodhi, Katherine M. Fichter, Fabian Zanella, StemoniX Inc.; Henning Ulrich, Universidade de São Paulo.

Estudo completo

O estudo na íntegra pode ser obtido em https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202012523 ou leia a versão em PDF.

 

Lei também nosso artigo “Muotri envia 2ª etapa de sua pesquisa com minicérebros humanos para o espaço“.

ABA intervenção para autismo - Tismoo

Por Lucelmo Lacerda

Este portal é de uma empresa de avaliação genética, este é um campo novo e intrigante da ciência. Quando se quer saber os mínimos detalhes de toda a sequência genética de alguém, recorremos a este laborioso trabalho de decodificação dessa criptografia incrível que é nosso corpo. A genética pode também dizer, por exemplo, se um homem é, ou não, pai de uma criança, e todos confiamos nestes resultados (o Ratinho que o diga). Esta tal de ciência é ou não é maravilhosa?

Mas, por algum motivo que me foge, quando as pessoas descobrem que uma criança tem autismo e precisam correr para realizar uma estimulação o quanto antes (já que quanto mais novo, melhor a eficiência), muitas vezes não levam em consideração as informações advindas do arcabouço científico.

A ciência é uma forma de produzir conhecimento em que se entende que uma afirmação só é legítima se for testada. Pense em todas as intervenções para pessoas com autismo, só algumas podemos dizer que funcionam, aquela que é indicada pela Organização Mundial de Saúde – OMS1, que é a mais bem demonstrada é a intervenção baseada em Análise do Comportamento Aplicada (ABA)2, em que se atua para mudar comportamento, reduzindo ou eliminando comportamentos em excesso, como agressão, autolesivos, estereotipias que podem trazer prejuízo (as que não trazem, não há motivo para intervir), entre outros, e aumentar ou ensinar comportamentos em déficits ou inexistentes, como falar, ter fluidez verbal, comer só e assim por diante.

A ABA não é um método, isto é, um roteiro de coisas a se fazer com o sujeito, e sim uma ciência, assim como a química, a física e a biologia, um campo enorme de estudos,  o qual permite que se conheça profundamente o comportamento humano, a ponto de poder mudá-lo para melhorar a qualidade de vida das pessoas. Mas não sendo um método, e sim uma ciência, é necessário que ela seja conhecida com profundidade para a criação de uma intervenção individualizada, talhada para cada um dos sujeitos que se servem dela.

Mobilizar os conhecimentos de uma ciência para cada indivíduo (é por isso que ela funciona tanto) é interessantíssimo, mas isso também exige um enorme conhecimento na intervenção em si e como no Brasil não há regulamentação para essa intervenção, muito ainda é preciso esclarecer, como por exemplo, o papel dos pais em todo esse processo,  tornando imprescindível que os mesmos tenham uma boa noção do assunto, tanto para optar de maneira consciente, quanto para selecionar um bom profissional e acompanhar com lupa o processo. Leia mais

O que é autismo ou Transtorno do Espectro do Autismo TEA - Tismoo - sintomas, sinais, diagnóstico

Atenção: as informações a seguir não dispensam a consulta a um médico especialista para o diagnóstico

O autismo — ou Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), como é tecnicamente chamado — é uma condição de saúde caracterizada por prejuízos em três importantes áreas do desenvolvimento humano: habilidades socioemocionais, atenção compartilhada e linguagem. Atualmente a ciência fala não só de um tipo de autismo, mas de muitos tipos diferentes, que se manifestam de uma maneira única em cada pessoa.

Para definir a grande abrangência do autismo, usa-se o termo “espectro”, pois há vários níveis de comprometimento — desde pessoas com outras doenças associadas (chamada de comorbidades), como deficiência intelectual, até pessoas que têm uma vida comum, independente, porém, algumas nem sabem que são autistas, pois jamais tiveram esse diagnóstico. (veja também nosso artigo “Quais os sinais e sintomas de autismo?“)

Causas genéticas

O autismo é um transtorno multifatorial do qual não se conhece o mecanismo da causa completamente. Um estudo publicado pelo JAMA Psychiatry em 17 de julho de 2019 sugere que 97% a 99% dos casos de autismo têm causa genética, sendo 81% hereditário. O trabalho científico, com 2 milhões de indivíduos, de cinco países diferentes, sugere ainda que de 18% a 20% dos casos tem causa genética somática (não hereditária). E o restante, aproximadamente de 1% a 3%, devem ter causas ambientais, pela exposição de agentes intrauterinos — como drogas, infecções, trauma durante a gestação (leia nosso artigo “Pesquisa confirma que autismo é quase totalmente genético; 81% é hereditário“). No início de 2020, um trabalho científico publicado na revista Cell, com base numa análise do sequenciamento genético de mais de 35.000 pessoas autistas e familiares, identificou 102 genes como sendo os principais relacionados ao autismo (leia nosso artigo sobre os 102 genes).

Após centenas de estudos — entre eles o norte-americano MSSNG, publicado em 2017, na revista científica Nature Neuroscience, considerado o maior programa de estudos genéticos em autismo no mundo —, se sabe que testes genéticos podem detectar a causa em 10% a 40% dos casos de TEA dos EUA e Canadá, com taxa maior de detecção quando tecnologias de análises genéticas mais modernas são utilizadas em casos onde o autismo está associado a outros problemas de saúde e sinais clínicos. Como a ciência tem certeza da influência da genética no autismo, existem atualmente mais de novecentos de genes já mapeados e implicados como fatores de risco para o transtorno. Sendo 102 o número total dos principais genes relacionados ao autismo.

Sinais de autismo na infância

A partir de um ano e meio de idade, alguns sinais de autismo já podem aparecer, até mesmo mais cedo em casos mais graves. Há uma grande importância de se iniciar o tratamento o quanto antes — mesmo que ainda seja apenas uma suspeita clínica —, pois quanto antes iniciem-se as intervenções, maiores são as possibilidade de melhorar a qualidade de vida da pessoa. O tratamento psicológico com evidência de eficácia, segundo a Associação Americana de Psiquiatria, é a terapia de intervenção comportamental — aplicada por psicólogos. A mais usada delas é o ABA (sigla em inglês para Applied Behavior Analysis — em português, análise aplicada do comportamento). Como o tratamento para autismo é interdisciplinar, ou seja, além da psicologia, pacientes podem se beneficiar com intervenções de fonoaudiologia, terapia ocupacional, entre outros profissionais.

Listamos, a seguir, alguns desses sinais, mas é importante ressaltar que apenas três deles presentes numa criança de um ano e meio já justificam uma suspeita para se consultar um médico neuropediatra ou um psiquiatra da infância e da juventude. Testes como o M-CHAT (inclusive a versão em português) estão disponíveis na internet para serem aplicados por profissionais. Saiba mais em nosso artigo sobre os sinais e sintomas de autismo.

  • Não manter contato visual por mais de 2 segundos;
  • Não atender quando chamado pelo nome;
  • Isolar-se ou não se interessar por outras crianças;
  • Alinhas objetos;
  • Ser muito preso a rotinas a ponto de entrar em crise;
  • Não brincar com brinquedos de forma convencional;
  • Fazer movimentos repetitivos sem função aparente;
  • Não falar ou não fazer gestos para mostrar algo;
  • Repetir frases ou palavras em momentos inadequados, sem a devida função (ecolalia);
  • Não compartilhar seus interesses  e atenção, apontando para algo ou não olhar quando apontamos algo;
  • Girar objetos sem uma função aparente;
  • Interesse restrito ou hiperfoco;
  • Não imitar;
  • Não brincar de faz-de-conta.

Informações e estatísticas sobre autismo

Seguem alguns dados e números importantes sobre TEA no Brasil e no mundo:

  • O termo “Transtorno do Espectro do Autismo” passou a ser usado a partir de 2013, na nova versão do Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais, publicação oficial da Associação Americana de Psiquiatria, o DSM-5, quando foram fundidos quatro diagnósticos sob o código 299.00 para TEA: Autismo, Transtorno Desintegrativo da Infância, Transtorno Global do Desenvolvimento Sem Outra Especificação e Síndrome de Asperger. Na atual Classificação Internacional de Doenças, a CID-11, o autismo recebe o código a 6A02 (antigo F84, na CID-10), atualizada em junho de 2018, também sob o nome de TEA. (saiba mais no nosso artigo sobre o autismo no CID-11)
  • Aproximadamente um terço das pessoas com autismo permanecem não-verbais (não desenvolvem a fala) — conforme estudos de 2005 e 2012.
  • Estima-se que um terço das pessoas com autismo tem algum nível de deficiência intelectual.
  • Há algumas condições clínicas associadas ao autismo com mais frequência, como: distúrbios gastrointestinais, convulsões, distúrbios do sono, Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH), ansiedade e fobias — segundo estudos de 20122017 e 2018.
  • Em 2007, a ONU decretou todo 2 de abril como o Dia Mundial de Conscientização do Autismo., quando vários cartões-postais do mundo iluminam-se de azul em prol da causa para chamar a atenção da sociedade ao tema.
  • A “Lei Berenice Piana” — Lei 12.764, de 2012, que criou a Política Nacional de Proteção dos Direitos da Pessoa com Transtorno do Espectro do Autismo, regulamentada pelo Decreto 8.368, de 2014 —  garante os direitos dos autistas no Brasil.
  • Gráfico de prevalência de autismo nos EUA, de 2004 a 2018, segundo o CDC.O Centro de Controle e Prevenção de Doenças do governo dos Estados Unidos (CDC, na sigla em inglês: Centers for Disease Control and Prevention) estima a prevalência de autismo em 1 a cada 59 crianças naquele país — números divulgados em abril de 2018. O número de meninos é quatro vezes maior que o de meninas.
  • Estudos na Ásia, Europa e América do Norte dão conta de números entre 1% (1 para cada 100) e  2% (1 para cada 50) com autismo.
  • No Brasil, temos apenas um estudo de prevalência de TEA até hoje, um estudo-piloto, de 2011, em Atibaia (SP), de 1 autista para cada 367 habitantes (ou 27,2 por 10.000) — a pesquisa foi feita apenas em um bairro de 20 mil habitantes da cidade.
  • Um mapa online traz todos os estudos científicos de prevalência de autismo publicados em todo o planeta.
  • A ONU, através da Organização Mundial da Saúde (OMS), considera a estimativa de que aproximadamente 1% da população mundial esteja dentro do espectro do autismo, a maioria sem diagnóstico ainda.
  • Os Estados Unidos ainda não têm nenhuma estimativa confiável da prevalência de autismo entre adultos, destacando que esta é uma condição vitalícia para a maioria das pessoas. A cada ano, cerca de 50 mil jovens com TEA cruzam a maioridade dos 18 anos nos EUA. No Brasil não há números a esse respeito.
  • Um estudo da Autism Speaks, em 2012, aferiu o custo anual do autismo para os EUA, de US$ 126 bilhões, e para o Reino Unido, £34 bilhões (US$ 54 bilhões).
  • A idade média de diagnóstico nos EUA é de 4 anos de idade, segundo estudo de 2018 em 11 estados. No Brasil, um estudo-piloto somente na cidade de São Paulo (SP), também em 2018, chegou ao número de 4,97 anos (4 anos e 11 meses e meio) como idade média de diagnóstico de autismo, mas com uma variação bem grande — mais estudos devem ser feitos.
  • Um estudo publicado pelo JAMA Psychiatry (2019) com 2 milhões de indivíduos, de cinco países diferentes, sugere que que 97% a 99% dos casos de autismo têm causa genética, sendo 81% hereditário.
  • Um trabalho científico (publicado na revista Cell, em janeiro de 2020) com base numa análise do sequenciamento genético de mais de 35.000 pessoas autistas e familiares, identificou 102 genes como sendo os principais relacionados ao autismo.

Mais notícias e informações a respeito de autismo e síndromes relacionadas podem ser encontradas no Portal da Tismoo (tismoo.us/portal/), como outros transtornos neurológicos de origem genética ligados ao TEA: Síndrome de Rett, CDKL5, Síndrome de Timothy, Síndrome do X-Frágil, Síndrome de Angelman, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Phelan-McDermid, entre outras.


[atualizado em 04/10/2018 com números do custo do autismo nos EUA e Reino Unido]

[atualizado em 06/11/2018 com idade de diagnóstico nos EUA e no Brasil]

[atualizado em 08/11/2018 com informação de mapa online com prevalência no mundo]

[atualizado em 09/09/2019 com informação de pesquisa sobre genética e o risco de autismo]

[atualizado em 14/02/2020 com informação de pesquisa sobre os principais genes do autismo]