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Por que meninas teriam mais “resistência” genética ao risco de autismo e quais as evidências contra e a favor dessa teoria.

Hannah Furfaro, do Spectrum News,
traduzido para o português por Francisco Paiva Junior

Um dos enigmas mais intrigantes do autismo é o porquê de quatro vezes mais meninos serem diagnosticados com o transtorno do que meninas.

O viés de diagnóstico explica parcialmente essa proporção. A principal teoria genética do autismo, que mostra um “efeito protetor feminino”, também oferece uma explicação poderosa. A teoria sugere que meninas e mulheres são mais “protegidas” biologicamente do autismo.

Aqui, explicamos a teoria e examinamos os dados que a sustentam ou a derrubam.

Quais são as origens da teoria do “efeito protetor feminino”?

Na década de 1980, Luke Tsai , então na Universidade de Michigan em Ann Arbor (EUA), descobriu que meninas autistas têm, em média, mais parentes com autismo ou alguns problemas de linguagem do que meninos com o transtorno (1). Essa descoberta indica que as meninas precisam herdar mais fatores genéticos relacionados ao autismo do que os meninos para apresentar características dessa condição de saúde. Vários grandes estudos desde então confirmaram a observação de Tsai.

Que evidências apóiam essa teoria?

A evidência mais convincente para a teoria vem de vários grandes estudos de famílias ou gêmeos. Um estudo descobriu que os irmãos mais novos de meninas autistas são mais propensos a ter o transtorno do que os irmãos mais novos de meninos autistas (2). Outros estudos sugerem que as meninas são mais “resistentes” às mutações ligadas ao autismo do que os meninos — ou seja, as meninas podem ter as mesmas mutações genéticas que os meninos autistas e, ainda assim, não ter Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

Alguns estudos sugerem que mais mutações, ou ‘acertos’, são necessários para desencadear autismo em meninas do que em meninos. Um estudo de 2011 mostrou que meninas autistas têm mais duplicações ou deleções espontâneas de DNA, chamadas variações do número de cópias (copy number variation: CNVs, na sigla em inglês), do que meninos autistas (3); outro estudo confirmou o achado, três anos depois (4). Este estudo também relatou que meninas autistas têm três vezes mais probabilidade do que meninos de carregar CNVs que incluem genes do autismo.

Alguns experimentos com animais também confirmam a teoria. Camundongos fêmeas com deleção na região cromossômica 16p11.2 , que está ligada ao autismo, não têm os problemas de aprendizagem que os machos com deleção têm; elas parecem compensar a perda por meio de uma proteína chamada ERK. Outra equipe descobriu que as fêmeas de uma linhagem diferente de camundongos, que têm a deleção 16p11.2, compensam essa perda comportamentalmente.

Poderia o viés de diagnóstico, em vez deste “efeito protetor”, explicar a proporção de sexo do autismo?

Sim. O autismo se manifesta de forma diferente nas meninas e nos meninos. Mas as ferramentas usadas para diagnosticar e rastrear o autismo são baseadas principalmente em dados de meninos. Eles geralmente não levam em consideração a variação nas características do autismo entre os sexos.

Como resultado, muitas mulheres e meninas autistas são diagnosticadas com o transtorno tardiamente ou nem chegam a serem diagnosticadas. Esse subdiagnóstico pode ter levado a uma proporção sexual distorcida.

Existem evidências que contradizem o “efeito protetor feminino”?

Sim, mas não muito.

Se as meninas autistas carregam mais fatores de risco familiares do que os meninos autistas, os irmãos delas também devem estar em maior risco de desenvolver autismo ou traços de autismo. Mas alguns cientistas descobriram o oposto.

Um estudo de 2015 não encontrou associação entre o sexo de crianças autistas e a extensão dos traços de autismo em seus irmãos mais novos (5). No entanto, um estudo de 2013 mostrou que irmãos de meninas autistas têm mais traços de autismo do que irmãos de meninos autistas (6). No geral, há mais evidências a favor da teoria do que contra.

O 'efeito protetor feminino', explicado — via Spectrum News — traduzido pela Tismoo

Artigo original, em inglês: Spectrum News

Por que é importante estudar esse efeito?

A caracterização dos fatores que “protegeriam” as meninas do autismo pode ajudar os pesquisadores a desenvolver tratamentos direcionados ou reduzir os riscos associados ao transtorno.

Mas encontrar uma explicação biológica para o “efeito protetor feminino” deve acontecer antes. Até agora, todas as evidências que confirmam a teoria são indiretas. Idealmente, os cientistas deveriam identificar aspectos específicos das vias moleculares em meninas que estão por trás de sua “resistência” ao autismo.

Uma equipe está estudando diferenças sexuais no cérebro de indivíduos autistas; outra está pesquisando os genomas de um grande número de meninas em busca de variantes genéticas que possam explicar o “efeito protetor” (7).

 

Este artigo traduzido para o portugês foi originalmente publicado em inglês, no site Spectrum News, em 1.mai.2019: “The female protective effect, explained“, de autoria da jornalista Hannah Furfaro, mestre em jornalismo científico e de saúde.

 

Leia também nosso artigo “Qual a explicação para a causa genética do autismo?“. sobre o modelo de copo.

REFERÊNCIAS

  1. Tsai L. et al. J. Autism Dev. Disord. 11, 165-173 (1981) PubMed 
  2. Werling D.M. and D.H. Geschwind Mol. Autism 6, 27 (2015) PubMed 
  3. Levy D. et al. Neuron 70, 886-897 (2011) PubMed 
  4. Jacquemont S. et al. Am. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2014) PubMed 
  5. Messinger D.S. et al. Mol. Autism 6, 32 (2015) PubMed 
  6. Robinson E.B. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 5258-5262 (2013) PubMed 
  7. Gockley J. et al. Mol. Autism 6, 25 (2015) PubMed

Entenda a teoria mais aceita no mundo sobre a relação entre a genética e o Transtorno do Espectro do Autismo utilizando o ‘modelo de copo’

Apesar dos estudos científicos evidenciarem que no autismo o risco genético é estimado em mais de 97% (conforme estudo de 2019) [9], com herdabilidade de 81%, o diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é baseado em exame clínico, realizado por neuropediatras ou psiquiatras, seguindo as considerações da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Além dos fatores genéticos, fatores ambientais corroboram como esse transtorno embora ainda muitos estudos sejam inconsistentes (conforme estudo de 2017) [3]. A idade paterna e o uso de ácido valpróico são dois fatores de risco importantes e comprovados. Já idade materna, exposição materna a toxinas e poluentes, desnutrição e alimentação na infância, baixo peso no nascimento ainda precisam ser melhor estudados embora já sejam considerados como fatores de risco e o uso de vitaminas, vacinação, dentre outros, não tem impacto significativo para o risco do TEA (conforme estudo de 2017) [3].

Os avanços tecnológicos foram importantíssimos para a evolução do conhecimento e a identificação de genes relacionados à etiologia do TEA. De acordo com informações obtidas em agosto de 2019, no site da Simons Foundation (SFARI genes), 1.089 genes foram relacionados com autismo. Com essa evolução constante no conhecimento dos genes associados ao TEA, estudos científicos sugerem que a realização de painéis para autismo não são os melhores instrumentos para o conhecimento genético desses indivíduos pela limitação do conhecimento (segundo estudos de 2016 e 2017) [4,5], e também não permitirá que genes associados a outras condições de saúde sejam avaliados, apenas testes genéticos como exoma ou genoma permitem esse tipo de análise (conforme estudo de 2017) [4].

O teste de array genômico — microarray genômico (SNP-array) ou Hibridização Genômica Comparativa (CGH-array) — está substituindo o cariótipo e vem sendo recomendado pelas Academia Americana de Genética Médica e Genômica (do inglês, ACMG), Academia Americana de Pediatria (do inglês, ACPeds) e de Psiquiatria Infantil e da Adolescência (do inglês, AACAP) em crianças com deficiência global do desenvolvimento e TEA (de acordo com estudos de 2011 e 2017) [6]. A ausência de alterações nesse exame não significa afirmar que não existem alterações genéticas, pois esse exame detecta apenas microdeleções e microduplicações cromossômicas.

Uma única alteração genética é suficiente para causar o TEA, mas  na maioria dos casos não ocorrem apenas devido a alterações em um único gene, pelo contrário, elas envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes importantes para os processos biológicos, como também em genes que controlam, durante o neurodesenvolvimento, a expressão gênica. Além disso, muitas variantes genéticas associadas ao TEA estão relacionadas a outras condições do neurodesenvolvimento como Deficiência Intelectual (DI), Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC), Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) e algumas condições psiquiátricas como esquizofrenia, depressão e transtorno do humor e afeto. Por todas estas razões, ainda é um grande desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clínica associadas ao TEA (estudo de 2018) [7].

O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018) [7]. A herdabilidade nos primeiros estudos genéticos, realizados na Suécia em 2014 e 2017, foi de 50% e 83%, respectivamente, e no último estudo, de 2019, com mais e 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, chegou a 81% enquanto que o risco genético está acima de 97%. Convém ressaltar que toda doença hereditária é genética, mas nem toda doença genética é hereditária.

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 1 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 2 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA, sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014) [8].

Devemos ter em mente que o TEA é uma condição multigênica e multifatorial com combinação de variantes genéticas raras e comuns, que podem ou não ser herdadas. A realização do exame genético permite o conhecimento das variantes genéticas do paciente, mas pode trazer conhecimento acerca de comorbidades associadas, bem como outras condições de saúde. Além disso, pode ser importante no tratamento de comorbidades, nas intervenções comportamentais, na estratificação de pacientes, o que já acontece na Europa e na América do Norte, proporcionando testes clínicos mais personalizados [7]. A análise genética dos pais também poderá ser realizada permitindo verificar a hereditariedade das alterações genéticas encontradas e poderá auxiliar na avaliação de risco de recorrência de outros casos  de TEA na família e, portanto, no aconselhamento genético como também na relevância clínica das variantes. Mutações do tipo “de novo” e raridade são fatores importantes nesta análise e no prognóstico do autismo.

Convém ressaltar que as pesquisas acerca da genética vêm para ajudar as pessoas com autismo e jamais devem ser usadas para eugenia. O conhecimento genético é importante para entender as causas do autismo e trazer uma identidade a esses indivíduos. Ainda, o diagnóstico precoce e tratamento personalizado são importantes para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a sua evolução, mas não significa a cura do paciente. Ele visa diminuir os sintomas indesejáveis como a epilepsia, dificuldades de aprendizagem ou distúrbios gastrointestinais.

Por fim, vale ressaltar que o conhecimento genético dos indivíduos com TEA está alterando gradualmente o conceito científico e clínico e pode ser mais útil que apenas ser utilizado para diferenciar TEA sindrômicos e não-sindrômicos.

 

[Texto atualizado em ago/2019, da versão original publicada na Revista Autismo número 4, de março/2019]


Referências

[1] “Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.

[2] “The Heritability of Autism Spectrum Disorder” Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. JAMA 318(12):1182-1184, 2017.

[3] “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.

[4]. Comorbid analysis of genes associated with autism spectrum disorders reveals differential evolutionary constraints.David MM, Enard D, Ozturk A, Daniels J, Jung JY, Diaz-Beltran L,  Wall DP. PloS one, 11(7), e0157937, 2016.

[5] “Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation”. Vorstman, JAS. Parr JR., Moreno-De-Luca D., Anney RJL., Murnberger JI., Hallmayer JF. Nature Reviews Genetic 18(6), 362, 2017.

[6] “Microarray as a first genetic test in global developmental delay: a cost-effectiveness analysis”. Trakadis Y., Shevell M. Dev. Med. Child Neurol 53:994-999, 2011.

[7] “Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.

[8] “A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.

[9] Bai, D., Yip, B. H. K., Windham, G. C., Sourander, A., Francis, R., Yoffe, R.,  Gissler, M et al. Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA psychiatry, 2019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411.