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Combinando edição de genoma e organoides cerebrais, a equipe de Muotri pretende desvendar uma questão fundamental da espécie humana: o que nos faz únicos?

Dr. Alysson R. Muotri, Ph.D., professor da faculdade de medicina, diretor do Programa de Células-Tronco da Universidade da Califórnia (EUA) e sócio fundador da Tismoo, recriou organoides cerebrais contendo material genético de Neandertais na tentativa de compreender como surgiu a capacidade cognitiva distinta de nossa espécie. O trabalho, publicado nesta quinta (11.fev.2021) na renomada revista científica Science, utilizou edição de genoma (com CRISPR-Cas9) e também ajuda a entender as bases evolucionárias e neurológicas do autismo.

Organoides cerebrais, ou minicérebros, são estruturas celulares em miniatura criadas a partir de células-tronco pluripotentes que reproduzem, em parte, a estrutura e funcionalidade do cérebro humano em desenvolvimento. Muotri já havia utilizado esses minicérebros para desvendar a contribuição genética do autismo e outras doenças neurológicas, e para testar novos medicamentos. Junto com colegas brasileiros, Muotri também já havia feito uso dos minicérebros para mostrar a relação causal do vírus da Zika e o surto de microcefalia no Brasil em 2015.

Alysson Muotri com 'minicérebros', organoides cerebrais — TismooNeandertais e Denisovans

Usando uma nova versão de minicérebros funcionais, capazes de gerar sofisticadas redes neurais com oscilações semelhantes ao cérebro humano, o grupo de Muotri mostra pela primeira vez na história a reconstrução de minicérebros com variantes genéticas de espécies humanas extintas, como os Neandertais e Denisovans. 

“No passado, já havíamos comparado organoides cerebrais de humanos com de outros primatas, como o chimpanzé. No entanto, para entender as origens do cérebro moderno, precisaríamos compará-los com o dos nossos primos evolutivos mais próximos, como os Neandertais”, explica Muotri.

Há milhares de anos

Humanos modernos e os Neandertais se separaram em duas linhagens, cerca de 400 mil anos atrás. Nossos ancestrais diretos ficaram na África, enquanto que os Neandertais migraram para o norte europeu. Vestígios arqueológicos de  aproximadamente 60 mil anos atrás sugerem que os nossos ancestrais finalmente saíram da África em direção à Europa. Foi nesse momento em que as duas espécies coexistiram. Evidências genéticas recentes mostram que os dois grupos tiveram relações sexuais, mas a natureza desses encontros ainda é um mistério. O fato é que os Neandertais acabaram extintos logo após esse contato com nossa espécie. As causas da extinção dos Neandertais é motivo de muita especulação.

Tudo que sabemos dos Neandertais vem do estudo de fósseis e sítios arqueológicos. Evidências arqueológicas mostraram que os Neandertais costumavam enterrar seus mortos, produziam ferramentas e enfeites rudimentares, sugerindo um certo pensamento abstrato e simbólico. Até evidências artísticas foram atribuídas aos Neandertais, mas isso ainda é alvo de muita controvérsia. Do ponto de vista neurológico, sabemos que tinham o volume cerebral semelhante aos humanos modernos, com pequenas diferenças estruturais. O material genético, também extraído de fósseis, foi decodificado em 2010. Dos Denisovans sabemos menos ainda, pois as evidências arqueológicas são praticamente inexistentes. Tudo que sabemos dos Denisovans vem apenas de genomas encontrados em pedaços de ossos fossilizados.

 

Seleção natural

Ao comparar o genoma dos Neandertais e Denisovans com os de humanos modernos, Muotri notou diversas diferenças. Certas regiões do genoma ainda existem na população de hoje, enquanto outros fragmentos foram eliminados pela seleção natural, possivelmente por causa de alguma desvantagem adaptativa, seja na saúde, fertilidade, aparência ou cognição.

“Nosso grupo usou ferramentas genômicas para alinhar genomas dessas espécies humanas extintas e descobrir quais genes seriam únicos e não mais presentes nas atuais populações humanas. Depois, selecionamos genes que eram ativos durante o desenvolvimento neural e que estavam relacionados a doenças neurológicas. Usamos essa informação para alterar o genoma de células-tronco pluripotentes humanas e então criar organoides cerebrais (também chamados de minicérebros) ‘arquealizados’”, explica Muotri.

NOVA1

O gene escolhido é conhecido por NOVA1, um regulador mestre de outras centenas de genes durante o neurodesenvolvimento. Interessante notar que as vias controladas pelo NOVA1 já foram implicadas em autismo e esquizofrenia, ressaltando a importância deste gene.

No estudo, foi fundamental o uso de algoritmos de bioinformática para garantir que a técnica CRISPR introduzisse corretamente mutações genéticas no gene NOVA1 do genoma das células, mas sem a inserção de mutações indesejadas (chamadas de off-target) que poderiam comprometer o estudo. “Desta forma, a partir do sequenciamento do genoma das células, conseguimos comprovar que as mutações do gene NOVA1 do genoma dos neandertais foram introduzidas com sucesso no genoma de células humanas e sem a ocorrência de mutações indesejáveis” disse o pesquisador Roberto Herai, sócio fundador da Tismoo,  colaborador do estudo e coordenador do Laboratório de Bioinformática da Escola de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. “Essa pesquisa multicêntrica internacional também permitiu demonstrar a alta capacidade de laboratórios científicos 100% brasileiros e com grande domínio da área de bioinformática utilizando técnicas de engenharia genética como CRISPR”, finalizou Herai.

Autismo

Os resultados são impressionantes. Ao olhar para a expressão gênica durante o neurodesenvolvimento, o grupo notou alterações significativas entre os minicérebros “arquealizados” e os humanos. Em nível celular, as alterações foram ainda mais claras: alterações no padrão migratório das células progenitoras levou a formação de estruturas globulares distintas nos minicérebros carregando as variantes arcaicas. Essas alterações celulares e moleculares tiveram um impacto na formação das redes neurais: a atividade neuronal foi significativamente alterada em minicérebros com as variantes ancestrais. Isso seria uma evidência de que, possivelmente, seríamos cognitivamente distintos das outras espécies. Quais seriam essas diferenças ainda é um mistério, mas Muotri especula: “As redes neurais se comportam de forma semelhante a algumas condições neurológicas que modelamos no laboratório, como subtipos de autismo. Essa comparação pode sugerir que nossos ancestrais tivessem habilidades extraordinárias, ou dificuldades, por exemplo, em comunicação e socialização”, o que ajuda a entender as bases evolucionárias e neurológicas do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). Apesar das limitações intrínsecas do modelo de minicérebro (que não pode ainda ser comparado com o cérebro adulto), Muotri observa semelhanças em como alterações sutis no neurodesenvolvimento podem afetar a funcionalidade do cérebro humano. Junto com um time multidisciplinar, Muotri criou o Centro de Arquealização (https://archc.ucsd.edu) que busca identificar como outros genes também podem ter participado da evolução do cérebro humano.  

Os resultados com os organoides cerebrais podem revelar detalhes sobre a capacidade cognitiva que resultou no sucesso da espécie humana moderna e fracasso evolutivo dos Neandertais. Um grande passo para responder uma das perguntas mais fundamentais da história humana.

CRISPR

A técnica utilizada para edição do genoma foi com a enzima CRISPR-Cas9 (do inglês: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats — em português: repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas), uma tecnologia que permite copiar e colar um pedaço do DNA. Para quem quiser entender a técnica, há um vídeo do canal Ciência Traduzida (quem quiser ver uma versão reduzida, assista de 3:12s a 5:50s) e o site G1 também fez um infográfico bem interessante explicando a técnica.

O estudo completo pode ser visto em https://science.sciencemag.org/content/371/6530/eaax2537.full — e também foi destaque em reportagem do jornal The New York Times (EUA).

Vídeo de créditos

No vídeo abaixo, o neurocientista Alysson Muotri nomeia mais brasileiros que participaram do estudo, destacando o principal autor, Cléber  Trujillo, e outros brasileiros. E ainda aproveita para homenagear quem Muotri atribui ser o responsável por toda sua curiosidade e criatividade: Mauricio de Sousa, com seus personagens como o cientista Franjinha, o Astronauta, o homem-das-cavernas Piteco e o André, o personagem autista da Turma da Mônica.

Assista ao vídeo no Facebook, em: https://www.facebook.com/muotri/videos/208308221003959/.

Vídeo de créditos de Alysson Muotri e homenagem a Mauricio de Sousa — Tismoo

 

[Atualizado em 12/02/2021 com vídeo de créditos]

Com minicérebros, Muotri encontra 2 medicamentos candidatos a tratar Síndrome de Rett — Tismoo

Ambas as drogas já foram aprovadas nas fases 1 e 2 dos testes clínicos e demonstraram serem seguras para o consumo humano.

Com testes em laboratório feitos em minicérebros humanos, uma equipe de pesquisadores liderados pelo neurocientista brasileiro Alysson Muotri, na Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), conseguiu reverter várias características da Síndrome de Rett e já conta com dois medicamentos para iniciar testes clínicos na fase três (já aprovados nas fases 1 e 2, demonstrando serem seguros para o consumo humano). Os minicérebros “tratados” passaram a se comportar como se não tivessem a Síndrome de Rett.

A maioria das condições de saúde ligadas ao Transtorno do Espectro do Autismo tem um componente genético complexo e multifatorial. A Síndrome de Rett é uma exceção. Os bebês nascidos com essa forma do transtorno apresentam mutações específicas no gene MECP2, causando um prejuízo grave no desenvolvimento do cérebro que afeta principalmente as mulheres e, geralmente, vem acompanhado de características autísticas. No entanto, ainda não há tratamento para a causa — as terapias atuais visam aliviar os sintomas e obter ganho em qualidade de vida. Muitos indivíduos com Rett estão dentro do espectro do autismo.

O que os pesquisadores do Muotri Lab — da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) e do Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa — fizeram recentemente foi usar “minicérebros” (tecnicamente organoides cerebrais derivados de células-tronco) com mutação no gene MECP2 para melhor estudar a síndrome.

Um estudo tão detalhado e tão próximo de um cérebro real só foi possível porque a equipe de Muotri conseguiu, recentemente, otimizar a tecnologia de construção de organoides do cérebro para corresponder ao padrão de impulso elétrico de bebês prematuros (fazendo, inclusive, exames de eletroencefalograma nos minicérebros e registrando atividades cerebrais), tornando-os mais parecidos com cérebros humanos reais do que nunca.

A startup brasileira de biotecnologia Tismoo, da qual Muotri é um dos cofundadores, tem planos de implantar sua unidade de testes de medicamentos (drug discovery), utilizando essa mesma plataforma tecnológica de minicérebros, a partir de 2023.

Pesquisa publicada

Em um estudo publicado dia 8 de dezembro de 2020, na revista científica EMBO Molecular Medicine, a equipe identificou dois medicamentos candidatos a neutralizar os déficits causados pela falta do gene MECP2. Esses compostos restauraram os níveis de cálcio, a produção de neurotransmissores e a atividade do impulso elétrico, fazendo os minicérebros com Rett se comportar como se não tivessem a síndrome, segundo Muotri.

“A mutação do gene que causa a Síndrome de Rett foi descoberta décadas atrás, mas o progresso no seu tratamento tem demorado. Pelo menos em parte, isso aconteceu porque os estudos com modelos de camundongos não obtiveram os mesmos resultados para os humanos”, disse o líder do estudo, o neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor de pediatria e medicina celular e molecular na faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA). “Este estudo foi impulsionado pela necessidade de um modelo que imitasse melhor o cérebro humano”, explicou.

Organoides cerebrais, os minicérebros, são modelos celulares tridimensionais que representam aspectos do cérebro humano em laboratório. Esses organoides ajudam os pesquisadores a rastrear o desenvolvimento humano, desvendar os eventos moleculares que levam a doenças e transtornos, além de testar novos tratamentos. Na UCSD, os organoides cerebrais foram usados ​​para produzir a primeira prova experimental direta de que o vírus Zika brasileiro pode causar defeitos congênitos graves e para recolocar os medicamentos existentes para o HIV no tratamento de um outro distúrbio neurológico hereditário raro. Muotri e sua equipe também enviaram minicérebros para a Estação Espacial Internacional a fim de testar o efeito da microgravidade no desenvolvimento do cérebro — e as perspectivas de vida humana fora da Terra.

Eles não são réplicas perfeitas do cérebro humano, é claro. Os organoides não têm conexões com outros sistemas orgânicos, como vasos sanguíneos. Drogas testadas em organoides cerebrais são adicionadas diretamente neles — as substâncias não precisam atravessar a barreira hematoencefálica, vasos sanguíneos especializados em manter o cérebro praticamente livre de bactérias, vírus e toxinas.

Muito próximo do real

Mas os pesquisadores consideram os organoides muito úteis para verificar mudanças na estrutura física ou na expressão do gene ao longo do tempo, ou ainda o efeito de uma mutação genética, vírus ou droga.

No último estudo, os pesquisadores aplicaram este novo protocolo para organoides cerebrais funcionais, usando células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs, na sigla em inglês) derivadas de pacientes com Síndrome de Rett. Em suma, eles coletaram uma amostra de pele, trataram as células com uma técnica que as converteu em iPSCs. A partir daí, como passam a ser células-tronco, podendo se transformar em qualquer célula do corpo, elas são induzidas a se tornarem células cerebrais (neurônios), preservando a origem genética única de cada paciente. Para verificar suas descobertas, a equipe também desenvolveu organoides cerebrais artificialmente sem o gene MECP2, e até mesmo misturou células mutadas e de controle (de neurotípicos) para simular o padrão de mosaico normalmente visto em pacientes do sexo feminino.

A falta do gene MECP2 mudou muita coisa nos minicérebros: forma, subtipos de neurônios presentes, padrões de expressão gênica, produção de neurotransmissores e formação de sinapses. A atividade do cálcio e os impulsos elétricos também diminuíram. Essas mudanças levaram a grandes defeitos no surgimento de ondas oscilatórias neurais corticais, também conhecidas como “ondas cerebrais”.

Em uma tentativa de compensar a falta do gene MECP2, a equipe tratou os organoides do cérebro com 14 drogas candidatas que são conhecidas por afetar várias funções das células cerebrais. Quase todos os sintomas moleculares e celulares foram resolvidos quando os pesquisadores trataram os organoides do cérebro da Síndrome de Rett com as duas melhores drogas candidatas: Nefiracetam e PHA 543613. O número de neurônios ativos nos organoides da Síndrome de Rett, por exemplo, praticamente dobrou após o tratamento. O Nefiracetam e o PHA 543613 foram testados anteriormente em ensaios clínicos de fase 1 e 2 para o tratamento de outras doenças, o que significa que já se sabe que atravessam a barreira hematoencefálica e são seguros para consumo humano.

De acordo com Muotri, esses resultados laboratoriais fornecem um argumento convincente para o avanço do Nefiracetam e do PHA 543613 em ensaios clínicos para pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento relacionados a mutações no gene MECP2.

Com minicérebros, Muotri encontra 2 medicamentos candidatos a tratar Síndrome de Rett — Tismoo

Coquetéis de drogas

No final, o melhor tratamento para a Síndrome de Rett pode não ser uma “super” droga, disse Muotri, que também é diretor do Programa de Células-Tronco da UCSD, membro do o Consórcio Sanford para Medicina Regenerativa, cofundador da Tismoo e da rede social Tismoo.me. “Há uma tendência no campo da neurociência de procurar medicamentos altamente específicos que atinjam alvos exatos, e de usar um único medicamento para uma doença complexa”, explicou ele.. “Mas não fazemos isso para muitos outros distúrbios complexos, onde tratamentos multifacetados são usados. Da mesma forma, aqui nenhum alvo resolveu todos os problemas. Precisamos começar a pensar em termos de coquetéis de drogas, assim como têm sido bem-sucedidos no tratamento de HIV e câncer”, argumentou.

Também são coautores do estudo: Cleber A. Trujillo, Jason W. Adams, Leon Tejwani, Allan Acab, Charles A. Thomas, UC San Diego; Priscilla D. Negraes, Cassiano Carromeu, UC San Diego e StemoniX Inc.; Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski, UC San Diego e Salk Institute for Biological Studies; Neha Sodhi, Katherine M. Fichter, Fabian Zanella, StemoniX Inc.; Henning Ulrich, Universidade de São Paulo.

Estudo completo

O estudo na íntegra pode ser obtido em https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202012523 ou leia a versão em PDF.

 

Lei também nosso artigo “Muotri envia 2ª etapa de sua pesquisa com minicérebros humanos para o espaço“.

Em mais uma missão da Nasa em parceria com a SpaceX, Alysson Muotri envia a segunda etapa de sua pesquisa para a Estação Espacial Internacional

Com lançamento do foguete da SpaceX programado para o próximo dia 5 de dezembro (2020), o neurocientista brasileiro Alysson Muotri envia para a Estação Espacial Internacional (ISS, na sigla em inglês para International Space Station) a segunda etapa da sua pesquisa com “minicérebros” (organoides cerebrais) em parceria com a Nasa, a agência espacial dos Estados Unidos.

Muotri envia 2ª etapa de sua pesquisa com minicérebros humanos para o espaço — TismooDoutor Muotri, que é cofundador da Tismoo, espera avançar nas descobertas já feitas na primeira etapa, quando enviou pela primeira vez na história, minicérebros para a ISS em julho de 2019 (veja nosso artigo aqui). “Desta vez temos dois objetivos: o primeiro é validar os dados da missão anterior,  confidenciais. O segundo, visa entender o porquê da microgravidade ‘envelhecer’ os neurônios humanos. Estamos trabalhando com algumas condições experimentais para verificar se nossa hipótese se confirma ou não”, contou o neurocientista, que é destaque no site da Nasa.

Caso a hipótese de como acontece esse envelhecimento das células do cérebro no espaço se confirme, Muotri contou que isso mudaria muita coisa em sua pesquisa. “Em caso positivo, significa que conseguiremos envelhecer neurônios no espaço para poder estudar e entender uma série de mecanismos, que até então seriam impossíveis de se estudar. A pesquisa tem impacto tanto pelos interesses da Nasa, como viagens espaciais longas e colonização interplanetária; quanto aplicações em Terra, como modelar um cérebro mais maduro. Atualmente, nosso modelo sempre representa um cérebro embrionário fetal, mas poderemos pensar em modelar um cérebro como nos primeiros anos de vida, de 1 a 5 anos, algo fantástico, pois é justamente quando acontece o diagnóstico de autismo”, narrou o professor da faculdade de medicina da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), com empolgação contagiante.

Evoluções

Quanto às evoluções dos equipamentos usados para esta segunda missão, houve um enorme trabalho de retaguarda envolvendo bioengenharia e alta tecnologia. O cubo autônomo da Space Tango, onde os minicérebros crescem, foi completamente redesenhado para ficar mais eficiente e acomodar mais organoides. Desta vez, ao invés de centenas, são milhares de minicérebros a caminho da ISS. “Agora, diferentes amostras podem ser coletadas e em diferentes períodos concomitantemente. Melhoramos também o software e teremos imagens muito melhores dos organoides que estarão na estação espacial, com fluorescência, reconstrução tridimensional no espaço… enfim, estou muito animado com tudo isso”, comemorou o biólogo brasileiro Alysson Muotri.

Muotri envia 2ª etapa de sua pesquisa com minicérebros humanos para o espaço — Tismoo

Equipe da Space Tango fazendo as últimas checagens nos “cubos” que abrigarão os organoides cerebrais do Muotri Lab.

A missão CRS-21 deve zarpar no dia 5 de dezembro de 2020, às 11h39 EST (horário da costa leste dos EUA), 13h39 no horário de Brasília, direto do complexo de lançamento 39A do Centro Espacial Kennedy da Nasa, no Cabo Canaveral, Flórida (EUA) — o lançamento pode ser adiado para o dia seguinte, dependendo das condições climáticas do local. Esta será a 21ª vez que a SpaceX leva suprimentos e material de pesquisa para a Estação Espacial Internacional, em parceria com a Nasa.

Vídeo da Nasa

Veja, a seguir, Muotri explicando sua pesquisa no vídeo oficial da Nasa para esta missão espacial:

 

Veja também nosso artigo de 2019: “Cofundador da Tismoo envia minicérebros para o espaço em missão da Nasa e SpaceX“.

E confira o artigo no site da Nasa: “Hearts, Airlocks, and Asteroids: New Research Flies on 21st SpaceX Cargo Mission“.

 

Pela primeira vez serão feitos testes em pessoas e em seus ‘minicérebros’ para comparar os resultados

O laboratório liderado pelo neurocientista brasileiro Alysson Renato Muotri, na Universidade da Califórnia San Diego (UCSD), nos Estados Unidos, está recrutando pessoas com autismo para participar de um teste clínico (clinical trial) com canabidiol (CBD) e exames laboratoriais. Para participar do estudo, que é feito em parceria com o grupo clínico da UCSD, é preciso, além de ter um diagnóstico de Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) nível 3 (severo), ter de 7 a 14 anos, e não apresentar epilepsia. Além dos testes clínicos, pela primeira vez na história serão também analisados, em paralelo, os “minicérebros” (organoides cerebrais) desses mesmos indivíduos, num ensaio in vitro (em laboratório).

Óleo de canabidiol (CBD)O estudo — controlado, randomizado, duplo-cego e que está na fase 3 — tem preferência por moradores da região de San Diego, pois será preciso ir no Rady Children’s Hospital diversas vezes, para vários exames, além de um estudo genético completo. O cientista tentou trazer o estudo também para o Brasil, mas não conseguiu nenhum apoio. “Eu precisaria de um grupo clínico e um laboratório de pesquisa para fazer em colaboração aqui conosco e fazer uma parte deste estudo no Brasil. Infelizmente, não consegui nada”, lamenta Muotri.

Autismo e CBD

“Este é um ensaio clínico prospectivo. Ou seja, veremos se existe uma relação causal entre a melhoria dos sintomas de autismo e o uso do CBD, com poder estatístico para definir essa relação ou ver se as melhorias relatadas pelas famílias é efeito placebo ou outra consequência”, explicou Muotri, que é cofundador da Tismoo.

Os estudos existentes até hoje, sobre essa relação entre autismo e CBD ou dão conta da melhorias do quadro de epilepsia, o que já foi confirmado para alguns casos de autismo severo com convulsões, ou são estudos retrospectivos sobre as melhorias em outros sintomas do autismo. Porém não se sabe ainda se o CBD melhora o quadro de autismo ou se a melhoria nas convulsões traz um benefício no comportamento de pessoas com autismo severo e epilepsia. A ideia deste estudo é encontrar uma resposta para esta questão.

“Por isso estamos recrutando apenas quem tem autismo severo e não tem epilepsia, para excluir esse fator de confusão. Além disso, estamos recrutando pessoas de 7 a 14 anos para não entrar muito na adolescência, quando já temos uma questão hormonal envolvida”, esclareceu Muotri.

Inovação científica

A ideia é buscar uma resposta se e o porquê o CBD estaria ajudando o cérebro da pessoa com autismo ou não. “O que eu espero é que tenhamos alguns casos com uma resposta boa e em outros nem tanto. Por que funciona para uns e não para outros? Tem alguma relação com a genética ou com a neuroplasticidade cerebral desses indivíduos? Não é um simples ensaio clínico. É um novo conceito que estamos propondo para a medicina, quase uma personalização do ensaio clínico. Será muito interessante ver esses resultados”, contou Muotri, entusiasmado com o novo estudo.

O estudo foi apoiado pela instituição filantrópica  Wholistic Research and Education Foundation e com parceria do Center for Medicinal Cannabis Research na Faculdade de Medicina da UCSD. Para mais informação sobre o ensaio clínico CBD-autismo, entre em contato com Lauren Smith — no email lmsmith@ucsd.edu ou pelo telefone +1 (619) 627-1133 (EUA).

A publicação sobre o estudo no site da UCSD pode ser visto neste link.

Assista, abaixo, ao vídeo em que Alysson Muotri explica todos os detalhes sobre o estudo.

Ensaio clínico CBD e autismo, tirando dúvidas!

Posted by Alysson R. Muotri, PhD on Thursday, July 16, 2020

 

Crianças dos EUA e Canadá em idade pré-escolar diagnosticadas há 6 meses participaram da pesquisa

Um estudo publicado no mês de abril.2020, com mais de 800 crianças com autismo em idade pré-escolar nos Estados Unidos e Canadá, apontou que a maioria delas está recebendo, seis meses após seu diagnóstico, pouco mais de 5 horas de terapias semanais, e o recomendado naqueles países é de 25 horas por semana. Outro fator mencionado é que somente um terço das crianças iniciou intervenções com terapia comportamental, a que tem maior eficácia comprovada por evidência científica. Ainda mais preocupante, a pesquisa descobriu que 16% tomam ao menos um medicamento psicotrópico, a maioria deles não indicado para crianças com autismo ou para sua faixa etária. Ou seja, foi evidenciado o uso de medicamentos não regulamentados para crianças junto aos órgãos competentes, como o FDA, nos EUA, e, portanto, sem essa informação na bula.

“Isso aponta para a necessidade de melhorar o acesso aos cuidados de todas as crianças com autismo e reduzir algumas das barreiras atuais que muitas famílias enfrentam”, disse Daniela Ziskind, médica do Hospital Infantil da Filadélfia, na Pensilvânia (EUA), que liderou o trabalho, ao site Spectrum News.

Medicação

Segundo o estudo, 16,3% das 805 crianças usavam medicamentos psicotrópicos, independentemente da quantidade de terapia que estavam recebendo. Os tipos mais comuns foram drogas usadas ​​para tratar a hiperatividade, mas ainda não aprovadas para crianças nessa faixa etária ou para crianças com autismo pelos órgãos regulatórios dos dois países. E um total de 25 crianças (cerca de 4%) estavam fazendo uso de antipsicóticos.

A diretora do Centro de Excelência em Pesquisa em Autismo da Universidade de Boston, Helen Tager-Flusberg, disse ao Spectrum News que as descobertas sobre o uso de drogas são “alarmantes”. Ela — que não participou do estudo — destaca que os medicamentos apontados na pesquisa não são estudados suficientemente em crianças dessa idade. E que poucas horas de terapia e a dependência de medicamentos podem andar de mãos dadas.

Para a pesquisadora Ziskind, em algumas regiões, o nível de uso de medicamentos pode ser reflexo das políticas locais de saúde ou da disponibilidade de terapias não medicamentosas. Ela e seus colegas descobriram no estudo que as crianças nos EUA têm maior probabilidade de tomar remédios do que as do Canadá.

Terapia comportamental

A Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Academia Americana de Psiquiatria da Criança e do Adolescente) recomenda que crianças com autismo recebam intervenções comportamentais baseadas em evidências. Um painel de especialistas convocado pela Autism Intervention Research Network on Behavioral Health recomenda que as crianças recebam pelo menos 25 horas por semana dessas terapias. Mas, entre as crianças do novo estudo, apenas 14% delas estavam recebendo este mínimo semanal — e cerca de 47% estavam recebendo menos de 5 horas por semana.

“Essa é uma descoberta importante e surpreendente; e está bem documentada aqui. Há crianças e famílias que poderiam estar tendo muito mais apoio e tratamento do que estão recebendo agora”, diz Tager-Flusberg.

Quanto ao tipo de terapia, 77% das crianças estavam em terapia com fonoaudiólogos e 67% estavam em terapia ocupacional. Apenas 33% tinham terapia comportamental, a que tem a melhor base de evidências científicas comprovando sua eficácia.

O estudo

Para o professor Lucelmo Lacerda, doutor em educação, pós-doutorando em educação especial e pai de uma criança com autismo, “esta pesquisa representa uma situação dos EUA e Canadá, o que é bastante preocupante, por diversos motivos, mas principalmente porque a medicação pode, eventualmente, ser um apoio na intervenção, mas não é o tratamento para o autismo, além disso, trata-se de medicações que não foram testadas nesta população, o que mostra que não é só aqui que temos desinformação e comportamento não científico. Agora, se nesses países, que possuem serviços públicos robustos, temos esses dados, é provável que no Brasil tenhamos quadros ainda mais sérios, em que pouquíssimas pessoas têm a intervenção adequada. Seria muito importante um estudo como este no Brasil”, disse ele, que é autor do livro “Transtorno do Espectro Autista: uma brevíssima introdução”.

Esta pesquisa científica — publicada em 1º.abr.2020 na Pediatrics, publicação científica da Academia Americana de Pediatria — foi feita com 805 crianças de 3 a 6 anos de idade, seis meses após seu diagnóstico de Transtorno do Espectro do Autismo, que se matricularam na Autism Treatment Network, um grupo de 17 centros médicos nos EUA e no Canadá ligados à ONG norte-americana Autism Speaks, de dezembro de 2007 a dezembro de 2013.

O estudo completo (em inglês) pode ser acessado em: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32238536.

 

(Com informações da Spectrum News)

Estudo aponta que crianças com autismo recebem medicação não indicada e pouca terapia — Tismoo

Experiência está sendo feita no sul da Califórnia, nos Estados Unidos

Em pessoas com autismo, a interação social é prejudicada em algum nível. Isso fica ainda mais evidente em ambientes escolares, ambiente em que muitas crianças e adolescentes enfrentam dificuldades no aprendizado. Algumas pesquisas sugerem que robôs com habilidades para dar um auxílio social podem ajudá-los nesse processo, mas apenas se a máquina conseguir interpretar com precisão o comportamento do estudante e reagir adequadamente.

Essa é a missão que pesquisadores do Departamento de Ciência da Computação da Universidade do Sul da Califórnia (USC) assumiu. Eles desenvolveram robôs de aprendizado personalizado para autistas, além de terem investigado se os equipamentos poderiam estimar o grau de interesse dos alunos em uma atividade usando o aprendizado de máquina (machine learning).

Nos testes, foram colocados robôs de assistência social nas casas de 17 crianças com autismo, durante um mês. Os equipamentos tiveram as instruções personalizadas para os padrões de aprendizagem de cada estudante ao longo das intervenções. Passado esse período, os cientistas também analisaram o envolvimento dos participantes e se o robô foi capaz de detectar autonomamente se os pequenos estavam ou não interessados e participativos, com 90% de precisão. Os resultados foram publicados nas revistas Frontiers in Robotics and AI e Science Robotics. Segundo os pesquisadores, esse é um dos maiores estudos do gênero já realizado.

Veja o robô em funcionamento na reportagem da Newsweek ou abaixo, no vídeo da National Science Foundation.

 

Análise identifica os 102 genes mais importantes para o autismo — Tismoo

Pesquisa analisou sequenciamento genético de mais de 35 mil autistas e elevou o número dos principais genes ligados ao TEA

Com base numa análise do sequenciamento genético de mais de 35.000 pessoas autistas e familiares, pesquisadores identificaram 102 genes como sendo os principais relacionados ao Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). O número anterior, de 2015, era de 65 genes relevantes. Vale destacar que, se considerarmos todos os genes relacionados ao autismo, com todos os graus de importância, hoje (em 30.jan.2020), temos um total de 913 genes reportados, segundo o banco de dados da Simons Foundation, dos EUA — atualizado constantemente.

Muitos genes anteriormente incluídos na lista de 65, subiram no ranking de relevância com este estudo. O gene FOXP1, por exemplo, agora é um dos mais importantes para o autismo. O SYNGAP1 é outro exemplo, que tornou-se quase tão significativo quanto os dois principais genes ligados ao TEA, o CHD8 e o SCN2A. Outros genes, como SHANK3, ADNP, ASH1L, foram mantidos no grupo dos mais importantes.

Para o cientista Diogo Lovato, especialista em modelos genéticos do TEA, “é importante salientar que quanto maior o número de estudos publicados e de sequenciamento genético de pessoas autistas, mais possibilidades teremos de entender com maior  profundidade os mecanismos genéticos do TEA, como os genes interagem entre si e mais sobre a causa do autismo”, argumentou ele, que tem doutorado em biologia molecular e é geneticista molecular da Tismoo.

Como foi feito

O estudo foi feito juntando o trabalho anterior — com o sequenciamento completo do exoma de 15 mil autistas e seus familiares e que encontrou 65 genes principais, em 2015 — com o sequenciamento de mais 20 mil autistas e seus pais e irmãos.  Isso, por si só, aumentou o número dos principais genes de 65 para 79. Considerando somente autistas, o número total é de quase 12 mil pessoas diagnosticadas com TEA.

A equipe então usou o método estatístico chamado TADA (Transmission And “De novo” Association), que mede a herdabilidade, e o FDR (False Discovery Rate), que avalia falso-positivos. Ao final do estudo, o número dos principais genes relacionados ao autismo aumentou para 102. Cerca da metade deles também está associada a atrasos no desenvolvimento em geral e deficiência intelectual, e não somente ao autismo.

As novas descobertas são o resultado de análises cada vez mais sofisticadas de um número crescente de sequenciamento genético de pessoas com autismo, seus pais e irmãos. Os pesquisadores apresentaram a prévia destes resultados — na época, ainda não publicados — em 10 de maio de 2018, na reunião anual da International Society for Autism Research em Roterdã, na Holanda.

 

“Colaborações em larga escala que integram dados têm o potencial de contextualizar os resultados que estamos vendo”, disse ao site Spectrum News um dos líderes da pesquisa Stephan Sanders, professor-assistente de psiquiatria da Universidade da Califórnia, em São Francisco.

O estudo original completo pode ser acessado neste link.

Com artigo da Spectrum News, “Analysis of sequences pegs 102 top autism genes”.

Estudo reforça importância do sequenciamento do genoma completo em autistas — Tismoo

Trabalho científico analisou mais de 7 mil genomas de autistas e seus familiares

Pesquisadores descobriram, com o uso de inteligência artificial, mutações genéticas em regiões não codificantes de proteínas que podem resultar no Transtorno do Espectro Autista (TEA). Foram analisados o sequenciamento do genoma completo em 1.790 famílias que tinham pelo menos um indivíduo diagnosticado com TEA, totalizando 7.097 genomas. A ideia foi tentar relacionar mutações nas regiões não codificantes com o autismo, utilizando um modelo computacional que consegue predizer os efeitos regulatórios específicos e impactos dessas mutações. O trabalho, publicado na Nature dia 27 de maio de 2019, liga alterações genéticas em regiões não codificantes a condições do neurodesenvolvimento.

Trocando em miúdos, o estudo mostrou a importância do sequenciamento do genoma completo para pessoas com autismo. O sequenciamento do exoma completo já era indicado por muitas associações médicas de países desenvolvidos, como nos Estados Unidos, como uma metodologia de auxílio no diagnóstico do TEA. Porém, o exoma cobre apenas cerca de 2% do genoma humano. No passado, o restante era considerado “lixo”, informação sem importância embora já fosse sabido que essas regiões eram importantes em questões regulatórias. Este estudo vem mostrar o contrário, que essas outras regiões do genoma (regiões intergênicas, não codificantes de proteínas), que ficam nos demais 98%, têm relevância para o risco associado ao TEA. Estes resultados sugerem que essa classe de mutações também podem estar associadas a outras complexas condições de saúde, especialmente em casos sem causa conhecida.

Genoma

“A Tismoo, que sempre prezou pelo potencial científico desde a sua fundação, viu um potencial nessas regiões e oferece o sequenciamento do genoma completo (T-Gen) desde que abriu suas portas, em 2016, sabendo dessa importância, hoje comprovada por este estudo científico. No entanto, sabe-se que mais estudos são necessários para que essas informações sejam utilizadas na rotina clínica”, explicou a cientista Graciela Pignatari, cofundadora e diretora executiva da Tismoo.

As mutações nas regiões intergênicas, não codificadoras, estão associadas à regulação gênica alterada em pessoas com autismo. Além disso, as mutações afetam a expressão gênica no cérebro e outros genes já ligados ao autismo, como os responsáveis pelo desenvolvimento e migração de neurônios, mostrando sobretudo a importância de mais estudos nessas regiões.

O estudo científico, na íntegra, pode ser visto em: https://www.nature.com/articles/s41588-019-0420-0.

Austrália autoriza teste de medicamento para Síndrome de Rett — Tismoo

O teste clínico foi anunciado pela associação da síndrome no país e pelo laboratório Anavex, responsável pelo fármaco

Cerca de 30 pacientes com Síndrome de Rett participarão de um teste clínico (trial) do medicamento “Anavex 2-73”, que foi aprovado recentemente pelo Comitê Australiano de Ética em Pesquisa Humana. O estudo, um teste clínico duplo cego, randomizado, controlado por placebo, foi anunciado nesta semana — na tarde de 8 de maio de 2019 — pela Associação de Síndrome de Rett da Austrália e a biofarmacêutica Anavex Life Sciences Corp., responsável pelo medicamento.

Batizado de “Avatar”, o teste — em fase 2 — está programado para iniciar-se neste trimestre e pode durar até sete semanas, e deverá avaliar a segurança e eficácia da formulação oral da droga, em uma dose única por dia. Os participantes do estudo também poderão participar de uma extensão do estudo, que será aberto (open-label), para continuarem recebendo a medicação.

Rett

“A Síndrome de Rett, que é observada quase exclusivamente em mulheres, é um distúrbio genético em que o cérebro não amadurece da maneira esperada. Para a maioria das crianças afetadas, seu desenvolvimento inicial parece normal, mas depois diminui ou, de repente, paralisa”, explicou Claude Buda, presidente da RSAA — Rett Syndrome Association of Australia (em português: Associação de Síndrome de Rett da Austrália).

Em estudos anteriores, a droga resultou em melhorias em modelos animais, com propriedades anticonvulsivantes, antiamnésicas, neuroprotetoras e antidepressivas. Além de Síndrome de Rett, o medicamento também foi usado com bons resultados em outras condições que envolvem o sistema nervoso central, como num ensaio pré-clínico para Mal de Alzheimer.

A Fundação Michael J. Fox, voltada a pesquisas para Mal de Parkinson, premiou a Anavex — que desenvolve tratamentos para doenças neurodegenerativas e condições de saúde do neurodesenvolvimento — com uma bolsa de pesquisa que financiou totalmente um estudo pré-clínico utilizando esta mesma droga para o tratamento da doença.

“Estamos orgulhosos de ter feito parceria com a Rett Syndrome Association of Australia no projeto do estudo Avatar e entusiasmados por termos dado um passo importante no avanço do desenvolvimento de um possível tratamento para a Síndrome de Rett que pode beneficiar as famílias e indivíduos que vivem com esta condição de saúde”, disse Christopher U Missling, CEO da Anavex, no comunicado oficial no site da biofarmacêutica.

Associação

Saiba mais a respeito da Síndrome de Rett, causada por uma mutação no gene MECP2, e da pesquisa do neurocientista brasileiro Alysson Muotri — um dos cofundadores da Tismoo — sobre esta síndrome neste nosso artigo.

No Brasil, a maior associação relacionada à síndrome é a Abre-te – Associação Brasileira de Síndrome de Rett, fundada em 1990. Mais informações em Abrete.org.br. Nos Estados Unidos, a maior é a International Rett Syndrome Foundation (RettSyndrome.org), com sede em Cincinnati.

O site do teste clínico é rettsyndrometrial.com.

 

Pais de crianças com mutações raras ligadas ao autismo estão se unindo para apoiar e unir forças com cientistas, acelerando o ritmo das pesquisas

Spectrum News é um site dos EUA que dedica-se a cobrir as questões do autismo sempre com um embasamento científico. Nas últimas semanas (desde dia 30.jan.2019), eles publicaram uma série de três reportagens sobre genética clínica e autismo. Segue aqui a tradução livre do terceiro texto, cujo original (em inglês) pode ser acessado neste link. Este material, como sempre fazemos, está cheio de links referenciando os estudos científicos, quem são os especialistas citados e o que é cada exame genético. Leia também nossa tradução do primeiro e segundo textos (tem links no final).

Por Jessica Wright
(versão em português: Francisco Paiva Junior)

Parece uma sexta-feira qualquer no Legoland Discovery Center [um verdadeiro parque de diversões da Lego], em Grapevine, no estado do Texas [EUA]: cerca de meia dúzia de crianças fazem fila para os passeios cheio de cores ou posam com figuras de Lego em tamanho natural. Eles têm uma notável semelhança um com o outro — com mechas de cabelos cacheados, olhos arregalados e largos sorrisos de lábios finos. Alguns vieram de longe, como da Austrália, e seus pais se abraçam calorosamente ao se encontrarem.

Quando o grupo se dirige para almoçar no café Rainforest, nas proximidades, Jasey Miller, uma menina de 12 anos, hesita na entrada: o restaurante está enfeitado com videiras falsas e animais robôs barulhentos e gesticulando. Percebendo sua hesitação, Abby Ames, de 15 anos, a pega pelo braço e a leva para dentro.

Só que não é uma reunião de família — Jasey e Abby se encontraram apenas uma vez antes, dois anos atrás. Mas as conexões entre eles são mais profundas do que aquelas que unem muitos parentes de sangue. Jasey, a irmã de Abby, Bridget, de 10 anos, e uma criança em cada uma das 19 famílias aqui carregam uma mutação em um gene chamado PACS1.

“Estou com o meu povo”, diz Paulette Torres-Chase, cuja filha, Alondra, de 5 anos, também tem a mutação. “Todo mundo que vem aqui é da família: não importa se seu filho está gritando; Não importa se seu filho está sentado sozinho em um canto — estamos juntos”.

As crianças com a mutação no PACS1 têm algum tipo de atraso no desenvolvimento e características de autismo; cerca de metade delas tem um diagnóstico de autismo. Muitos também têm convulsões, problemas motores e hipersensibilidade sensorial.

Em 4 de abril, sabia-se que apenas 110 pessoas em todo o mundo tinham a síndrome PACS1 — ou pelo menos são as identificadas neste grupo, PACS1 Smiles. O grupo saiu de uma página no Facebook, que começou em 2014, com apenas cinco famílias. Dois anos atrás, duas famílias decidiram passar férias juntos na Virgínia. Eles sugeriram, em tom de brincadeira, que os outros deveriam se juntar a eles: Isso levou ao primeiro encontro com 14 famílias na Virgínia. O da Legoland neste final de semana de março [de 2019] é o segundo encontro do grupo e conta com 81 pessoas.

Dezenas de grupos semelhantes foram formados por famílias de pessoas que têm mutações em uma sopa de letrinhas de genes do autismo: SYNGAP1, DYRK1A, SCN2A e ADNP. Os membros do grupo se apoiam mutuamente, compartilhando dicas duramente conquistadas sobre como viver sob as condições que as mutações causam. Ao longo do caminho, eles também estão ajudando projetos de pesquisa e fornecendo aos cientistas uma riqueza de informações.Como as famílias estão acelerando os estudos dos genes do autismo — Tismoo — Spectrum News

Às vezes, essa informação equivale a uma curiosidade compartilhada — como o fato de muitas crianças com mutação DYRK1A se sentarem da mesma maneira, reclinadas com as mãos atrás da cabeça. Outras vezes, isso levou a avanços significativos, incluindo a descoberta de que as mutações no SYNGAP1 têm um efeito embotador nos neurônios sensoriais — [que apagam e/ou reduzem a atividade neural].

Os cientistas às vezes realizam essas reuniões para fazer avaliações no local e recrutar participantes do estudo. “Observar muitas crianças com a mesma condição genética permite aos pesquisadores a chance de detectar coisas que normalmente passariam batido”, diz Stephan Sanders , professor assistente de psiquiatria da Universidade da Califórnia, em San Francisco.”Sentados em uma sala por dois dias, pensando em nada mais, a não ser essas crianças e seus pais e os problemas que eles têm, e vendo-os em primeira-mão, dá-lhe uma visão que você não consegue de outra maneira.”

Os grupos familiares, por sua vez, estão aumentando a conscientização e os recursos para apoiar a pesquisa e dar aos cientistas acesso a essas pessoas com mutações raras. “Nós podemos ter acesso a todos os pacientes, por isso temos todos em um quarto”, diz Sandra Sermone, que fundou um grupo familiar para a síndrome de ADNP depois que seu filho Tony foi diagnosticado.“Essa parte que estou aprendendo é a mais importante — reunir todas essas famílias e motivá-los coletivamente a ajudar na pesquisa.”

“Há muito mais confiança nessas organizações, pois todas compartilham uma experiência em comum.” (Evan Eichler)

Odisséia genética

No momento em que a maioria das famílias chega a uma reunião, enfrenta uma odisséia diagnóstica complicada. As histórias muitas vezes são semelhantes: anos indo a médicos e especialistas, sem respostas claras ou soluções para seus problemas. A maioria das pessoas acaba por obter um diagnóstico por meio do sequenciamento do exoma — um exame que lê a maioria dos genes no exoma de uma pessoa [cerca de 2% de todo o genoma]. O método raramente é coberto pelo plano de saúde nos Estados Unidos, no entanto, muitas famílias se inscrevem em estudos para obter acesso a isso. Kerri Ames, a mãe de Bridget, dirigiu por mais de mil quilômetros de sua casa em Massachusetts para um médico na Geórgia que concordou em fazer o exame. Uma família australiana enviou o sangue de seu filho para a Alemanha e pagou 3.000 dólares australianos (cerca de 2.000 dólares americanos, [pouco menos de R$ 8.000]); um laboratório no Texas fez um orçamento quatro vezes maior.

Até os últimos anos, no entanto, um resultado genético não vinha com muitas respostas. Monica Weldon fez um empréstimo de US$ 13.000 em 2012 para pagar o exame, que revelou que seu filho Beckett tem uma mutação no SYNGAP1. Mas os médicos disseram a ela que por Beckett ser apenas a sexta pessoa conhecida no mundo com uma mutação naquele gene, eles não sabiam quase nada a respeito disso. Weldon recorda como estava no meio do trânsito, na volta pra casa: “Nunca me senti tão sozinha e indefesa em toda a minha vida”. Ela criou um grupo no Facebook para pais na mesma situação, que agora os geneticistas recomendam a outras famílias.

Frederique Smeets, que iniciou o grupo PACS1 no Facebook, teve uma experiência semelhante. Seu filho, Siebe, de 17 anos, foi diagnosticado em 2011 em um centro na Holanda. Os médicos notaram uma impressionante semelhança entre ele e um menino belga que visitou a clínica. Os médicos sequenciaram os exomas de ambos os meninos e descobriram que os dois carregam a mesma mutação: no PACS1.

A família belga não estava interessada em compartilhar suas informações com outras famílias. Mas dois anos depois, Smeets recebeu um telefonema. Médicos em Cincinnati, Ohio, descobriram outra criança que carrega a mesma mutação: Jasey. “Eu me lembro do dia em que o médico estava me ligando sobre Jasey. Eu estava chorando; Foi muito emocionante conversar com outra mãe ”, diz Smeets. Ela começou a receber famílias de todo o mundo em sua casa.

Na reunião no Texas, os crachás revelam a ordem de diagnóstico das crianças. Siebe, que é o número um, não pôde comparecer; Jasey é o número quatro. Como o exame do exoma se tornou mais comum, os números nos crachás com nome aumentaram rapidamente. Mais de 60 famílias se juntaram ao grupo do Facebook nos últimos dois anos. Os pais trocam histórias e dicas, discutindo como lidar com convulsões ou sobre o sistema educacional. “Não é tudo luz do sol e unicórnios; há algumas coisas assustadoras”, diz Ames.

Quando Alondra foi diagnosticada com uma mutação PACS1, há três anos, sua família procurou o grupo antes de sua consulta de acompanhamento. “Por causa desse grupo, nós entramos em nossa consulta de genética com mais informações do que o nosso geneticista”, diz o pai dela, Philip Chase.Como as famílias estão acelerando os estudos dos genes do autismo — Tismoo — Spectrum News

Jogo de números

Alguns grupos de familiares, incluindo o DYRK1A, chegam a centenas. Amy Clugston fundou esse grupo depois que sua filha Lorna foi diagnosticada, após uma busca de 18 anos por respostas. Em 2009, Clugston havia inscrito Lorna em um estudo do National Institutes of Health (NIH) que estava sequenciando exomas para identificar condições genéticas desconhecidas.

Ela não ouviu nada dos pesquisadores do NIH por quatro anos. Mas então um alerta do Google que ela havia definido para o estudo chegou com um link para uma densa tabela destinada apenas a cientistas. A tabela listou algumas características de participantes não identificados, além das mutações que eles carregam. Uma sequência de 25 palavras médicas multissilábicas descrevia sua filha perfeitamente; Esta menina, de acordo com a lista, tinha uma mutação em um gene chamado DYRK1A. Clugston contatou os pesquisadores e disse que essa garota deveria ser sua filha.

Alguns dias depois, ela participou de uma reunião científica, em que viu um cartaz com fotos de crianças com mutações no mesmo gene. Ela parou de repente: 10 versões de Lorna a encaravam. “Eu estava realmente em choque”, diz ela. “Eu estava lendo e vendo exatamente o que minha filha havia vivido”. Pouco depois, os pesquisadores responderam: A garota na tabela era de fato Lorna. Clugston encontrou duas outras famílias online que têm filhos com mutações DYRK1A, semeando o grupo do Facebook. Dois anos depois, ela conseguiu que o grupo se reunisse com um pesquisador que estudasse a condição.

Clugston montou uma pesquisa informal e fixou no topo da página do Facebook, perguntando aos pais sobre as características de seus filhos. A pesquisa revelou que 88 de 204 crianças têm autismo, e a maioria tem atrasos de fala e desenvolvimento, tamanho menor de cabeças e problemas para comer. Também descobriu tendências anteriormente não estudadas: 145 pais disseram que seus filhos são fascinados por água — uma propensão que pode se tornar perigosa se a criança sair andando por aí. E um número de crianças tem ombros torcidos e atrasos para nascer ou perder os dentes de leite.

Clugston tornou-se uma especialista nesse gene, a ponto de identificar em fotos outras pessoas que têm a mutação. Krista Furgala, que postou uma foto de seu filho Jameson em um grupo do Facebook para crianças com cabeças pequenas, lembra a mensagem de Clugston no ano passado: “Eu acho que você é um de nós”, escreveu Clugston. Furgala levou essa informação ao geneticista de Jameson e pediu-lhe para sequenciar o gene. O geneticista estava cético, mas os resultados provaram que Clugston estava certa — e economizou milhares de dólares para Furgala.

Em poucos meses, Furgala encontrou “abrigo” em uma reunião de família, onde descobriu informações mais valiosas sobre Jameson, de 6 anos. Por exemplo, o neurologista de Jameson descartou as preocupações de Furgala de que o menino estivesse tendo convulsões, apesar de seus episódios de olhar para o espaço e suas quedas repentinas. Mas outros pais na reunião confirmaram que as convulsões são comuns entre as crianças com as mutações. Eles também aconselharam Furgala a usar medicamentos mais eficazes para convulsões e aconselharam-na a não usar óleo de canabidiol para ajudar o filho a dormir. Ela estava experimentando o uso do óleo, mas parou após a recomendação.

Esses pais geralmente sabem mais sobre a condição de seus filhos do que qualquer pesquisador ou clínico, diz Evan Eichler , professor de ciências genômicas da Universidade de Washington, em Seattle. “Há muito mais confiança nessas organizações porque todas compartilham uma experiência em comum”, diz ele. Eichler colaborou no maior estudo do gene DYRK1A , que era aproximadamente de um quarto do tamanho da pesquisa de Clugston no Facebook. “Os grupos de pais têm acesso a pessoas que os pesquisadores não têm”, diz ele.

Com estes números, vêm observações que podem semear a pesquisa. Sermone, por exemplo, notou que seu filho Tony tinha um número impressionante de dentes para sua idade: tinha todos os dentes antes de seu primeiro aniversário. Quando ela perguntou a outras pessoas do grupo ADNP no Facebook, pai e mãe disseram que viram o mesmo fenômeno em seus filhos. Sermone então contatou uma equipe belga, uma das poucas que conseguiu encontrar estudando o gene. Ela diz que eles não levaram a observação sobre os dentes a sério até que 44 dos 54 pais do grupo tivessem confirmado essa mesma característica.

Usando dados da Sermone, os pesquisadores descobriram uma ligação em camundongos entre o gene e uma via envolvida na formação óssea . Sermone consta como autora no artigo e desde então colaborou com outra equipe que estuda problemas sociais em crianças com as mutações.

Weldon também procurou diretamente os cientistas. Depois que ela descobriu sobre a mutação SYNGAP1 de seu filho, ela contatou o neurocientista Gavin Rumbaugh no Scripps Research Institute em Jupiter, na Flórida [EUA]. Em 2016, Rumbaugh e Weldon organizaram o primeiro encontro do SYNGAP1, em que Rumbaugh foi bombardeado por histórias de crianças que demonstravam uma tolerância excepcionalmente alta à dor — por exemplo, durante os exames de sangue. Explorando isso ainda mais em camundongos que não tinham uma cópia deste gene, ele descobriu que os neurônios nas regiões sensoriais dos camundongos são lentos para reagir, mas os de outras áreas do cérebro são excessivamente excitáveis.

Esse estudo inclui dados de 48 pessoas com mutações no gene, coletadas através de um registro que Weldon lançou pouco depois da reunião. O registro agora tem 209 pessoas com uma mutação, além de seus relatórios médicos; cientistas habilitados podem acessar as informações e tentar recrutá-las para estudos. “Quando você tem algumas centenas de pacientes espalhados pelo mundo, eles claramente têm pontos em comum e isso realmente ajuda a impulsionar a pesquisa”, diz Rumbaugh. “A única maneira de realmente entender o que esses fenótipos comuns são é criar um registro de pacientes”.

“Essa parte que eu estou aprendendo é a mais importante — reunir todas essas famílias.” (Sandra Sermone)

Acelerando estudos

Registros regionais podem sugerir tendências que os pesquisadores não podem ver. Mas, para acompanhar essas tendências, os pesquisadores geralmente participam das reuniões de familiares.

Nos últimos 10 anos, o geneticista clínico Bert de Vries participou de três reuniões de familiares para a síndrome de Koolen-de Vries, nomeada em parte por ele. Em 2006, de Vries descreveu uma deleção de uma região genética chamada 17q21.31 em três pessoas; em reuniões de familiares, no entanto, ele já conheceu dezenas de outros ‘kool kids‘, como são chamados. Ele recrutou participantes e coletou dados para três estudos — sobre atraso na fala , convulsões e características faciais características .

Raphael Bernier e seus colegas estão organizando reuniões de familiares em Seattle para pessoas com mutações em DYRK1A ou SCN2A — em parte para reforçar o recrutamento para seu estudo TIGER , que busca detalhar as características de 16 formas genéticas de autismo. A equipe convida as famílias para irem a sua clínica para uma série de avaliações de um dia inteiro, incluindo uma avaliação de autismo, rastreamento ocular e exames de imagem do cérebro. Até agora, 10 famílias concordaram em participar do estudo enquanto visitavam Seattle, aumentando o número de participantes com uma mutação DYRK1A em quase um terço.

O Projeto Simons Variations in Individuals , agora em seu nono ano, também coleta informações médicas detalhadas sobre pessoas com mutações em qualquer de 53 genes ligados ao autismo, incluindo o PACS1 (o projeto é financiado pela Simons Foundation, organização controladora do Spectrum News). A equipe do projeto participou da reunião no Texas e coletou sangue de 27 pessoas: 8 crianças com uma mutação no gene e seus irmãos e pais. Eles planejam disponibilizar essas amostras para cientistas interessados em estudar o gene ou em transformar as células do sangue em neurônios.

Grande parte da pesquisa sobre essas formas raras de autismo é focada em entender como as mutações afetam o cérebro. Muitas famílias, no entanto, estão esperando por tratamentos.

Em uma fria manhã de fevereiro, Sermone chega ao Hospital Mount Sinai, em Nova York [EUA], carregando um cheque de cerca de quase um metro de comprimento de US$175.000. Ela e as outras famílias levantaram esse dinheiro em grande parte através do grupo do Facebook que ela fundou. Ela está levando para Joseph Buxbaum , diretor do Centro de Autismo Seaver para Pesquisa e Tratamento.

O estudo que irá financiar é um primeiro passo para convencer uma empresa farmacêutica a investir em um medicamento para tratar pessoas com uma mutação na ADNP. Os pesquisadores também precisam mostrar que podem recrutar participantes experimentais suficientes. Depois que Sermone lhe dá o cheque, a equipe de Buxbaum recapitula dados das nove primeiras famílias do estudo e discute os planos para testar pequenas moléculas em neurônios de pessoas com essas mutações. Um grupo de famílias PACS1 também formou uma fundação privada destinada a desenvolver tratamentos , mas eles não estão tão avançados.

A reunião no Texas é sobre conexões humanas, diz Ames. No final do primeiro dia, as fronteiras entre as famílias foram quebradas. As crianças saem de uma sala de recepção apertada do hotel e cambaleiam, dançam e correm atrás umas das outras do outro lado do saguão. Irmãos pegam um ao outro pela mão e correm para os cantos para conversar. Chloee Pearson, de 17 anos, a mais velha participante com a síndrome, mostra um álbum de fotos para Finley Brown, de 4 anos, que a entretem o resto da noite. Os pais sentam-se no chão, reunidos, discutindo marcos e retrocessos. As discussões continuam até altas horas.

Durante a recepção, Angel Matthews chega com seu filho, Dalton, de 10 anos, que foi diagnosticado em agosto de 2018. Matthews apenas se juntou ao grupo há cerca de um mês e está se encontrando com outras famílias pela primeira vez. Ela observa enquanto Dalton se senta em uma cadeira do saguão, batendo as mãos com excitação enquanto as outras crianças passam correndo. Ele conhece seus limites físicos, ela diz, então ele geralmente não se junta a outras crianças brincando. Como a maioria das pessoas não consegue entendê-lo, ele geralmente não fala com ninguém além de sua irmã ou de sua mãe. Mas esta reunião é diferente. Em um passeio de ônibus no dia seguinte, Dalton se senta ao lado de um estranho e conversa sem parar durante uma hora de viagem.

 

(Texto traduzido do original da Spectrum News, em inglês)

Leia as outras duas reportagens da série, traduzidas:

Spectrum News explica: ‘Por que exames genéticos são importantes para pessoas autistas?’

A corrida da Europa por mais exames genéticos.