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Segundo o neurocientista, sabendo qual é o subtipo de autismo, sua mutação genética, é importante filiar-se a associação de pacientes dos EUA

O neurocientista brasileiro Alysson Muotri, professor da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA) publicou recentemente em suas redes sociais a respeito de terapias gênicas, que estariam próximas de se tornarem realidade nos Estados Unidos e recomendando que famílias brasileiras com pessoas autistas, que saibam sua alteração genética, portanto seu subtipo de autismo, se filiem a associações norte-americanas. Fomos perguntar a ele detalhes dessa informação, numa entrevista por vídeo.

A postagem original dele foi a seguinte: “terapia gênica para autismo está se tornando uma realidade. Diversos subtipos de autismos são causados por mutações em um único gene. A introdução do gene correto nas células neurais é uma possível forma de reversão da condição. Os genes MECP2, CDKL5, SHANK3, SETD5, UB3A e  FMRP já estão com protocolos bem encaminhados. Semana passada, nosso lab submeteu a patente de terapia gênica para o TCF4. Muitos outros estão a caminho. É importante fazer o sequenciamento genético (recomendo a Tismoo no Brasil). Achando-se o gene candidato alterado, filie-se a respectiva associação de pacientes nos EUA o quanto antes. Por serem raros, pacientes do mundo todo podem vir a ser recrutados em ensaios clínicos”.

Terapia gênica

Este tipo de terapia consiste na correção de um gene alterado através de modernas técnicas de edição genética, ou seja, “consertando” artificialmente uma mutação em um gene que causa uma doença ou condição de saúde. A técnica utilizada foi com a enzima Crispr-Cas9 (do inglês: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats — em português: repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas), uma tecnologia que permite copiar e colar o DNA. Para quem quiser entender a técnica, há um vídeo do canal Ciência Traduzida (quem quiser ver uma versão reduzida, assista de 3:12s a 5:50s) e o site G1 também fez um infográfico bem interessante explicando a técnica.

Para esclarecer diversas dúvidas, fizemos uma entrevista com o neurocientista.

Edição genética de bebês na China usando Crispr-cas9 - cientistas da Tismoo se posicionam

Entrevista

Portal Tismoo — O que é exatamente uma terapia gênica?

Alysson MuotriA terapia gênica consiste na correção de um gene alterado dentro de uma célula que causa uma certa condição [de saúde]. O autismo tem um fator genético muito forte e muitas das causas do autismo são monogênicas, ou seja, causado por alterações ou mutações em apenas um gene. Muitos destes subtipos de autismo, ao se conhecer mais das características daquele gene [alterado] e como ele leva àquele quadro clínico, acaba se transformando em uma síndrome. É o caso da Síndrome de Rett, causada por mutações no gene MECP2 e outras síndromes relacionadas. Esses subtipos de autismo são muito atraentes para terapia gênica, por serem decorrentes de um único gene alterado. Então, corrigindo esse gene, espera-se que as consequências moleculares, celulares e comportamentais sejam todas reversíveis.

Portal Tismoo — E funciona?

Alysson MuotriResultados pré-clínicos, ou seja, feitos em laboratórios. mostram a prova de conceito de que essas estratégia funciona, incluindo dados do meu próprio laboratório, mostrando que é possível uma reversão completa das alterações causadas pelo gene MECP2 alterado, em neurônios humanos. Isso também já foi demonstrado em modelos animais. Todos esses dados estão sendo apresentados ao FDA (Food and Drug Administration —  agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos). Em geral, é uma Indústria farmacêutica que tem o suporte, para bancar um ensaio clínico e que acaba liderando essa proposta. A indústria licencia a tecnologia das universidades, junta toda a informação pré-clínica existente num pacote e apresenta ao FDA, que é a agência que irá verificar se há condições e suporte científico suficiente para que a tecnologia seja testada em humanos. 

Portal Tismoo — E essa “correção” pode ser feita no cérebro de uma pessoa?

Alysson MuotriA forma de você fazer a correção genética é mais fácil em tecidos que são de fácil acesso, como a pele ou sangue. No caso do autismo o tecido afetado é o sistema nervoso — óbvio que outros também estão, mas a parte comportamental, de linguagem e social, é afetada pelo sistema nervoso — e o cérebro, diferentemente de outros tecidos, está protegido pela caixa craniana. Portanto, fazer a correção genética nas células humanas neurais é problemático, por não termos esse acesso. Para isso, utilizamos partículas virais. Existem uma série de vírus neurotrópicos, ou seja, são que atraídos por células do sistema nervoso. Manipulamos esses vírus em laboratório para carregar o gene correto e penetrar no sistema nervoso humano, infectando as células do cérebro e fazendo a correção genética. Essa estratégia. 

Portal Tismoo — Essa é uma técnica que já se domina?

Alysson MuotriEssa técnica é antiga e tem sido dominada pela indústria da biotecnologia há bastante tempo, com alguns casos de sucesso, mas ainda muito poucos no sistema nervoso. Obviamente, isso tudo tá muito mais avançado nos Estados Unidos , onde há uma cultura de inovação e tecnologia muito forte. O Brasil, por não investir nessa área, acaba sendo um consumidor desta tecnologia. Por conta disso, pagaremos um preço alto.

Portal Tismoo — Quais os próximos passos?

Alysson MuotriEssas empresas [da indústria farmacêutica] que que têm essa tecnologia, conseguindo aprovação do FDA, organizam ensaios clínicos, ou seja, recrutam pessoas com mutações em genes específicos para que os testes clínicos sejam feitos. São os testes clínicos que vão indicar se realmente a terapia gênica vai ser efetiva ou não para aquele determinado gene. Isso está sendo discutido atualmente para Síndrome de Angelman e de Rett. Mas há uma série de outras síndromes do espectro do autismo, com outros genes alterados, que estão a caminho. Temos caminhado muito rápido nessa direção, mas alguns genes estão mais para trás, pois são pouco conhecidos. Há também uma questão também do tamanho do gene. Se o gene é muito grande, não cabe dentro das partículas virais. Genes menores têm maiores chances de prosperar. Essa série de fatores influenciam no porquê alguns genes estão mais avançados do que outros. As empresas [que lideram os testes clínicos] vão atrás de bancos de dados ou de organizações que concentram pacientes, pois obviamente são muito raros, já que as mutação que causam o autismo são muitas, para recrutar pessoas para participar dos ensaios clínicos.

Portal Tismoo — E como saber qual é a mutação genética para poder participar desses testes clínicos?

Alysson MuotriA única forma de saber é através do sequenciamento genético, um tipo de exame genético. O sequenciamento é  diferente de um microarray ou cariótipo, que acusam alterações mais grosseiras no genoma. O sequenciamento faz a leitura individual de cada letrinha do DNA, para identificar qual seria o gene alterado. Há dois tipos principais de sequenciamento genético: o do exoma e o do genoma completo. O sequenciamento do exoma faz a leitura de genes com maiores chances de você encontrar um defeito, que é mais ou menos 1% do genoma todo. O sequenciamento completo do genoma não olha só para 1%, olha para 100% do genoma e faz a leitura completa, independente daquele gente ter mais chances ou menos chances de estar mutado.

Portal Tismoo — E por que filiar-se a associações de pacientes nos Estados Unidos?

Alysson MuotriUma vez que você sabe qual o gene, recomendo se associar a essas associações internacionais. O nome da pessoa que tem autismo e sua mutação tem que estar no banco de dados dessas associações, facilitando o trabalho de recrutamento pela indústria farmacêutica. Isso já acontece bastante nos EUA. E, obviamente, como o exame genético não é tão comum fora dos EUA, ficamos assim atraentes se formos um país com maior controle da informação genética dos nossos pacientes.

Vídeo completo

A entrevista completa está no vídeo abaixo:

Vídeo da live ficou gravado no Instagram e tem diversos esclarecimentos sobre os benefícios do mapeamento genético para o TEA

Uma live muito esclarecedora aconteceu no Instagram, na manhã do último dia 6 de novembro de 2020. A jornalista Fátima de Kwant, brasileira radicada na Holanda há mais de 20 anos e mãe de autista, convidou a cofundadora e diretora-executiva da Tismoo, Graciela Pignatari, bióloga com mestrado e doutorado em biologia molecular, para falar sobre mapeamento genético

Fátima, que, ao lado do apresentador Marcos Mion, é administradora do maior grupo de Facebook de uma comunidade ligada ao autismo — a “Comunidade Pró Autismo“, com mais de 240 mil membros —, fez um live abordando o tema da genética e dos exames de mapeamento genético para o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

“Tive o privilégio de participar de uma análise pós-sequenciamento, e fiquei encantada com o tratamento que a Tismoo deu à família do autista, respondendo a todas as perguntas com eficiência, atenção e carinho. Espetacular!”, contou a mãe jornalista, a respeito da sua experiência de ter participado, alguns dias atrás, de uma consulta de pós-teste da Tismoo (coisa que nenhum outro laboratório faz!), depois do exame de uma amiga. Isso foi o que despertou o interesse em convidar a bióloga para uma live.

Benefícios

Inúmeros benefícios de se fazer um exame genético em um laboratório especializado em autismo foram citados na live, seguem alguns tópicos e, em qual ponto do vídeo da live está cada um deles:

  • A importância de saber a etiologia, a causa do autismo daquela pessoa, além disso é possível dizer ainda se a alteração encontrada foi herdado ou não e quais os riscos ligados ao autismo para o restante da família (aos 0:08:21s do vídeo);
  • Ajudar no diagnóstico, sobretudo na segunda camada do diagnóstico, como síndromes ou outras condições de saúde associadas ao autismo que ainda não foram diagnósticas — ajudando, inclusive, na formação de grupos de famílias com as mesmas mutações genéticas para se ajudarem mutuamente (aos 0:9:19s);
  • Estratificação de pacientes, a divisão de grupos de pacientes conforme suas alterações genéticas, para organizar e estimular pesquisas científicas direcionadas para cada subtipo de autismo, o que já é uma realidade fora do Brasil — veja informações no Simons Search Light (0:11:50s);
  • Avaliação de risco de outros casos de autismo ou síndromes na família — e até mesmo levantar suspeita de outras questões psiquiátricas nos pais ou outros parentes —; e, neste tópico, Graciela explicou do modelo de copo, que representa o modelo para elucidar a genética do autismo (0:14:45s);

Além do papo descontraído entre as duas, e uma verdadeira aula sobre o assunto, Graciela também respondeu perguntas da audiência, como, por exemplo, quais são os fatores ambientais de risco de autismo (0:33:27s) — como a idade paterna (acima de 45 anos), a síndrome metabólica materna relacionada a questões de obesidade, diabetes gestacional, o uso de ácido valpróico como fator de risco, além de: baixo peso ao nascer, prematuridade, hipóxia neonatal (falta de oxigenação no cérebro), curto intervalo entre gestações, ter outros irmãos autistas, infecção durante a gestação, entre outros. Outro fator que impressionou Fátima foi o aumento do risco de ter outros filhos autistas pelo fato de ter uma primeira filha (mulher) com autismo.

Após uma explicação rápida sobre os tipos de exames de mapeamento genético (0:45:03s), Fátima de Kwant convidou Graciela para uma próxima live que acontecerá no final deste mês — dia 27.nov.2020, às 11h00 da manhã — só para falar deste assunto. Com mais lives como esta, quem ganha é sempre o público! 💙

Vídeo da live

Assista ao vídeo completo da live, que ficou gravada no Instagram da Fátima de Kwant (@fatimadekwant):Importância da genética para o autismo é tema de live de Fátima de Kwant — TismooOutras lives

Veja também nosso artigo “Em 3 lives, Tismoo explica sobre autismo e genética, exames genéticos e farmacogenômica” e assista os vídeos das lives de setembro/2020.

A bióloga Graciela Pignatari fez apresentações com slides que ficaram gravadas no canal da Tismoo no Youtube

A startup de biotecnologia Tismoo realizou três lives gratuitas no seu canal do Youtube no mês passado (setembro/2020). Os assuntos abordados, todos relacionados a genética — com foco em elucidar os benefícios para pessoas com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e síndromes relacionadas, logicamente — com explicação da cofundadora e diretora-executiva da Tismoo, Graciela Pignatari, bióloga com doutorado em biologia molecular. Todas as lives ficaram gravadas no canal da Tismoo no Youtube e a startup de biotecnologia planeja fazer mais lives nos próximos meses.

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Autismo e genética

A primeira live, realizada no dia 15.set.2020, foi sobre autismo e genética, em que Graciela explicou, entre outras coisas, sobre o “modelo de copo“, teoria mais aceita atualmente pela ciência para explicar a relação entre genética e autismo, que mostra a complexidade desta condição de saúde e que é um transtorno multifatorial, multigênico e aditivo. Outro assunto abordado e bastante relevante foi a herdabilidade do autismo, confirmada pelo estudo de 2019 com mais de 2 milhões de indivíduos (leia nosso artigo “Pesquisa confirma que autismo é quase totalmente genético; 81% é hereditário“). Os internautas puderam interagir e tirar suas dúvidas ao final da live.

Como a Tismoo está realizando os exames genéticos em meio à pandemia?

Exames genéticos

“O que são os exames genéticos e seus principais benefícios” foi o tema da segunda live, realizada no dia 22.set.2020. Explicações sobre  as diferenças entre os diferentes tipos de exames genéticos existentes e comumente solicitados a pessoas com autismo, citando os três principais exames oferecidos pela Tismoo — T-Array (microarray genômico), T-Exom (sequenciamento do exoma completo) e T-Gen (sequenciamento do genoma completo) — e seus benefícios práticos para pessoas com TEA e outros transtornos neurológicos de origem genética relacionados ao TEA, tais como a Síndrome de Rett, CDKL5, Síndrome de Timothy, Síndrome do X-Frágil, Síndrome de Angelman, Síndrome de Phelan-McDermid, entre outras.

As principais dúvidas dos internautas foram sobre as diferenças entre os exames e a respeito de como o exame é feito à distância, sem precisar ir até a sede da Tismoo em São Paulo (leia nosso artigo “Como a Tismoo está realizando os exames genéticos em meio à pandemia?“).

Em 3 lives, Tismoo explica sobre autismo e genética, exames genéticos e farmacogenômica

Farmacogenômica

A última apresentação do mês, que aconteceu dia 29.set.2020, fechou a série de lives com o tema “Farmacogenômica”, que, além de Graciela, teve também a participação do analista de variantes genéticas Diogo Lovato, biomédico, doutor em biologia molecular com pós-doutorado pelo Laboratório Nacional de Biociências (CNPEM) em colaboração com o Structural Genomics Consortium da Universidade de Oxford (Inglaterra). Com a experiência de quem foi pesquisador associado do Structural Genomics Consortium da Universidade de Toronto (Canadá), ele explicou o trabalho que desenvolve na Tismoo — em genômica, genética clínica e modelos genéticos do TEA.

Ao final, a participação especial de uma mãe de paciente que fez exame na Tismoo e relatou sua experiência e os benefícios práticos do exame genético na vida de sua família. Estas duas últimas lives também tiveram mais acessibilidade, com interpretação em Libras (Língua Brasileira de Sinais).

Currículo

Graciela Pignatari, que ministrou as aulas nas três lives, é bióloga com mestrado e doutorado em biologia molecular pela Unifesp. Realizou estágio durante o doutoramento no Mount Sinai School of Medicine, em Nova York (Estados Unidos) na área de farmacologia. Pós-doutorada pela USP nas áreas de biologia celular e molecular, células-tronco, terapia celular e modelagem de doenças com foco em autismo. É também cofundadora, diretora-executiva e responsável técnica da Tismoo.

Você pode se inscrever no canal da Tismo no Youtube e ativar as notificações para ser avisado sobre as próximas lives e vídeos sobre autismo. As três gravações das lives podem ser assistidas a seguir:

Live: autismo e genética

Live: exames genéticos e seus benefícios

Live: farmacogenômica e autismo

Sequenciamento do coronavírus mostra importância da genética — Tismoo

Genoma ganha cada vez mais relevância para a ciência e medicina personalizada em

Cientistas brasileiros sequenciaram em tempo recorde o genoma do novo coronavírus encontrado no Brasil: 48 horas. O trabalho foi feito pelos pesquisadores do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo (IMT-USP) e do Instituto Adolfo Lutz (IAL), em parceria com cientistas britânicos da Universidade de Oxford.

O sequenciamento genético, que normalmente leva 15 dias para ser realizado, foi concluído em 48 horas no caso do primeiro paciente identificado com a doença no Brasil. O genoma do vírus encontrado no segundo caso brasileiro confirmado também foi sequenciado pela mesma equipe.

Duas cientistas brasileiras se destacaram: Ester Sabino, diretora do Instituto de Medicina Tropical da USP e coordenadora do Centro Conjunto Brasil-Reino Unido para Descoberta, Diagnóstico, Genômica e Epidemiologia de Arbovírus (Cadde), especializado em epidemias de arboviroses, como dengue e Zika, e a pós-doutoranda na Faculdade de Medicina da USP Jaqueline Goes de Jesus, que coordenou o sequenciamento, bolsista da agência de fomento Fapesp. Além das duas,o pesquisador Claudio Tavares Sacchi, do Instituto Adolfo Lutz atuou em colaboração.

Recorde

“Em média, os países estão conseguindo fazer o sequenciamento em 15 dias. Queríamos fazer em 24 horas, bater o recorde, mas não funcionou tudo (no processo). Fizemos em 48 horas, como o Instituto Pasteur (na França)”, disse Ester à BBC News Brasil. Vale destacar que o coronavírus tem aproximadamentes 30 mil pares de bases, enquanto o genoma humano tem 3,1 bilhões, o que aumenta muito a rapidez deste processo com organismos mais simples.

O sequenciamento genético tem sido cada vez mais utilizado para sabermos mais sobre todos os organismos, inclusive vírus e bactérias. Não é somente uma das mais importantes ferramentas da medicina já no presente, mas da ciência como um todo.

A Tismoo sempre apostou na genética como o principal caminho para a medicina personalizada, o que tem sido confirmado não só com casos como este, que demonstra a relevância do sequenciamento do genoma para a ciência, com doenças virais, como no estudo publicado há menos de um ano confirmando que o autismo risco de autismo é de 97% a 99% genético (leia nosso artigo sobre esse estudo) — sendo 81% hereditário.

 

Análise identifica os 102 genes mais importantes para o autismo — Tismoo

Pesquisa analisou sequenciamento genético de mais de 35 mil autistas e elevou o número dos principais genes ligados ao TEA

Com base numa análise do sequenciamento genético de mais de 35.000 pessoas autistas e familiares, pesquisadores identificaram 102 genes como sendo os principais relacionados ao Transtorno do Espectro do Autismo (TEA). O número anterior, de 2015, era de 65 genes relevantes. Vale destacar que, se considerarmos todos os genes relacionados ao autismo, com todos os graus de importância, hoje (em 30.jan.2020), temos um total de 913 genes reportados, segundo o banco de dados da Simons Foundation, dos EUA — atualizado constantemente.

Muitos genes anteriormente incluídos na lista de 65, subiram no ranking de relevância com este estudo. O gene FOXP1, por exemplo, agora é um dos mais importantes para o autismo. O SYNGAP1 é outro exemplo, que tornou-se quase tão significativo quanto os dois principais genes ligados ao TEA, o CHD8 e o SCN2A. Outros genes, como SHANK3, ADNP, ASH1L, foram mantidos no grupo dos mais importantes.

Para o cientista Diogo Lovato, especialista em modelos genéticos do TEA, “é importante salientar que quanto maior o número de estudos publicados e de sequenciamento genético de pessoas autistas, mais possibilidades teremos de entender com maior  profundidade os mecanismos genéticos do TEA, como os genes interagem entre si e mais sobre a causa do autismo”, argumentou ele, que tem doutorado em biologia molecular e é geneticista molecular da Tismoo.

Como foi feito

O estudo foi feito juntando o trabalho anterior — com o sequenciamento completo do exoma de 15 mil autistas e seus familiares e que encontrou 65 genes principais, em 2015 — com o sequenciamento de mais 20 mil autistas e seus pais e irmãos.  Isso, por si só, aumentou o número dos principais genes de 65 para 79. Considerando somente autistas, o número total é de quase 12 mil pessoas diagnosticadas com TEA.

A equipe então usou o método estatístico chamado TADA (Transmission And “De novo” Association), que mede a herdabilidade, e o FDR (False Discovery Rate), que avalia falso-positivos. Ao final do estudo, o número dos principais genes relacionados ao autismo aumentou para 102. Cerca da metade deles também está associada a atrasos no desenvolvimento em geral e deficiência intelectual, e não somente ao autismo.

As novas descobertas são o resultado de análises cada vez mais sofisticadas de um número crescente de sequenciamento genético de pessoas com autismo, seus pais e irmãos. Os pesquisadores apresentaram a prévia destes resultados — na época, ainda não publicados — em 10 de maio de 2018, na reunião anual da International Society for Autism Research em Roterdã, na Holanda.

 

“Colaborações em larga escala que integram dados têm o potencial de contextualizar os resultados que estamos vendo”, disse ao site Spectrum News um dos líderes da pesquisa Stephan Sanders, professor-assistente de psiquiatria da Universidade da Califórnia, em São Francisco.

O estudo original completo pode ser acessado neste link.

Com artigo da Spectrum News, “Analysis of sequences pegs 102 top autism genes”.

Revista da editora Abril destaca o trabalho dos sócios fundadores da Tismoo, Alysson Muotri e Patrícia Beltrão Braga

Numa reportagem bem completa, a revista Superinteressante (editora Abril), em sua edição de dezembro de 2019 (nº 410), destaca, na capa, a complexidade do autismo e a importância da genética para entender o transtorno.

Genética do autismo na capa da Superinteressante — TismooCitando dois sócios fundadores da Tismoo — a professora da USP e coordenadora do projeto A Fada do Dente, Patrícia Beltrão Braga, e o professor da Universidade da Califórnia em San Diego, Califórnia (EUA) Alysson Muotri —, o texto de doze páginas, intitulado “O quebra-cabeça do autismo”, traz os números atuais das pesquisas e informações a respeito de diversos estudos científicos, inclusive destacando o mais recente sobre genética, que sugerem o número de 97% a 99% de risco genético para o autismo — e somente 1% a 3% de riscos ambientais —, sendo 81% hereditário. (leia nosso artigo sobre este estudo)

A reportagem de capa cita ainda o uso de minicérebros para pesquisas a respeito do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e o estudo sobre os astrócitos (células do cérebro cujo formato lembra uma estrela) também terem uma parcela de participação na expressão desta condição de saúde. O sequenciamento genético também mereceu destaque por parte da revista, como uma investigação mais aprofundada no diagnóstico de comorbidades (leia nosso artigo sobre a “segunda camada” do diagnóstico) e também no auxílio para a “escolha de medicamentos que sejam mais eficazes em determinadas pessoas”, um dos pilares da medicina personalizada.

Fica a dica: vale ler!

Revista Autismo enfatiza a importância de ir além do diagnóstico, abrindo, com isso, um leque de possibilidades de tratamentos

Ninguém tem dúvida de que o diagnóstico de autismo é clínico. E quem o faz são médicos especialistas, como um neuropediatra ou um psiquiatra da infância e da adolescência — ou ainda, nos casos de diagnóstico tardio, em adultos, um médico psiquiatra. A reportagem publicada na edição número 6 (em setembro de 2019) da Revista Autismo cita, porém, uma “segunda camada” do diagnóstico, enfatizando com isso a importância de um estudo aprofundado caso a caso: é autismo, mas qual? Que tipo? Monogênico (causado por mutação em um único gene)? Sindrômico (causado por uma síndrome)? Com comorbidades? Quais? E isso é possível com a realização de  exames genéticos.

A importância de se saber mais — e, por consequência, abrir o leque de possibilidades de tratamento e de estudos científicos — tem ganhado destaque e relevância. A reportagem cita, por exemplo, o caso do  professor Lucelmo Lacerda, palestrante bem conhecido no meio do autismo. Ele fez um exame de sequenciamento do genoma completo do seu filho e descobriu uma variante genética que o permitiu entrar gratuitamente num estudo científico da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA), liderado pelo neurocientista brasileiro e cofundador da Tismoo Alysson Muotri. E este é só um exemplo das possibilidades ao descobrir exatamente que tipo de autismo uma pessoa tem.

Comorbidades também são muito comuns no autismo (leia o artigo de Paulo Liberalesso para nosso portal sobre este assunto), mas em muitos casos essas outras condições de saúde nem estão sendo tratadas, por estarem ainda ocultas. Até mesmo casos de mais comprometimento, como os de epilepsia, podem se manifestar na adolescência e, se uma família sabe por antecipação dessa possibilidade, ainda na infância, o tratamento e o cuidado muda radicalmente.

Mais informação só pode trazer mais possibilidades e mais formas e caminhos para lidar com alguma questão, ainda mais quando estamos falando de saúde. E somente a “segunda camada” do diagnóstico pode nos aproximar da medicina personalizada, que tanto defendemos.

Reportagem da Revista Autismo

Revista Autismo de setembro de 2019 — Tismoo

Capa da sexta edição da Revista Autismo.

Leia o início da reportagem e acesse o texto completo no link ao final deste texto:

Imaginemos ser possível reunir, numa mesma sala, algumas famílias de pessoas com três diferentes síndromes raras que estão no espectro do autismo. Imaginemos ainda que as síndromes tenham nomes bem complexos como Helsmoortel-Van Der Aa, Phelan-McDermid e Syngap1. Parece um bem elaborado roteiro de ficção científica, não é? Mas foi o que fizemos. Reunirmos pais para um bate papo a respeito do que poderíamos chamar de uma “segunda camada” do diagnóstico de autismo. 

Todos têm filhos com autismo, porém, mais que isso, descobriram que seus filhos têm alguma síndrome que está dentro do espectro. E eles se juntaram a outros pais em associações ligadas a cada uma destas síndromes, para trocar experiências, ideias, dicas e ajudar a ciência a descobrir mais sobre o que seus filhos têm.

Keli Melo é mãe do Idryss, autista de 20 anos. Ele tem a síndrome do Syngap1, definida por uma variante genética no gene de mesmo nome. Claudia Spadonni é mãe da Isabela, autista de 14 anos, que tem a síndrome de Phelan-McDermid (PMS, na sigla em inglês, como é mais conhecida), causada por alterações no cromossomo 22, envolvendo a região 22q13. Fernando Kraljevic é pai da Maria Eduarda, autista de 4 anos. Ela tem a síndrome de Helsmoortel-Van Der Aa, ou simplesmente chamada também de ADNP — nome do gene que tem a mutação causal. Marcos Tomé e Fabiane Machado são pais da Sofia, autista de 5 anos, também com a síndrome de ADNP. No papo, também contamos com o cientista molecular Diogo Lovato, autoridade na genética do autismo, para enriquecer a conversa.

Leia o texto completo da reportagem no site da Revista Autismo, em https://www.revistaautismo.com.br/noticias/a-segunda-camada-do-diagnostico-adnp-syngap1-phelan-mcdermid/.

 

Diretora da Tismoo é destaque no TEDx Fortaleza com palestra sobre as causas genéticas do Transtorno do Espectro do Autismo

Pode alguém em 18 minutos explicar a complexa contribuição da genética para o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)? A bióloga molecular Graciela Pignatari, cofundadora da Tismoo, conseguiu! Foi no TEDx Fortaleza, que apesar do evento ter acontecido em março último, somente agora os vídeos das palestras foram liberados. E vale a pena assistir.

Para tal explanação, ela usa o “modelo de copo”, um “modelo de herança aditivo e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por esferas de tamanhos diferentes (estudo de 2018) e a borda do copo representa o limite”, sintetizou ela num artigo publicado na Revista Autismo (de março/2019) e atualizado em agosto/2019 aqui no Portal da Tismoo (veja “Qual a explicação para a causa genética do autismo?“) — uma boa dica de leitura para quem estiver interessado em entender um pouco mais dos conceitos atuais da genética em relação ao autismo.

TEDx

TED é uma série de conferências realizadas na Europa, na Ásia e nas Américas pela fundação Sapling, dos Estados Unidos, instituição sem fins lucrativos, destinadas à disseminação de ideias, com apresentações limitadas a dezoito minutos e depois amplamente divulgadas em vídeo na internet — nas palavras da própria organização: “ideias que merecem ser disseminadas” (ideas worth spreading).

No espírito das ideias que merecem ser espalhadas, o TED criou, em 2009, o programa chamado TEDx — um programa de eventos locais, e organizados de forma independente, que reúne pessoas para dividir uma experiência ao estilo TED. No Brasil, a experiência TED tem chegado pelas portas do TEDx. Em novembro de 2009, o país teve seu primeiro evento no estilo, o TEDx São Paulo que aconteceu na capital paulista, com o tema “O que o Brasil tem a oferecer ao mundo hoje?”. Entre outros Brasil afora, em 10 de junho de 2012 aconteceu o TEDx Fortaleza com o tema “Mentes Compartilhando Ideias”, com a participação de Maria da Penha. A edição deste ano (2019) foi a sexta do TEDx Fortaleza e aconteceu no teatro do Shopping RioMar Fortaleza, onde mais de mil pessoas assistiram às palestras, entre elas, a da cientista Graciela Pignatari, com ampla experiência em pesquisa nas áreas de biologia celular e molecular, células-tronco, terapia celular e modelagem de doenças com foco em autismo.

Um ponto interessante do vídeo é quando a pesquisadora (aos 4:08s) pergunta à plateia quem conhece ou tem uma pessoa com autismo na família. Quase toda a plateia levanta a mão! A didática ao explicar conceitos tão complexos também chamou a atenção do público. Bióloga com mestrado e doutorado em biologia molecular pela Unifesp, durante o doutorado Graciela fez estágio na departamento de farmacologia da Mount Sinai School of Medicine em Nova York (EUA). Foi a primeira pós-doutoranda no projeto A Fada do Dente da USP e participou da criação da ONG “Projeto A Fada do Dente”, a primeira ONG de pesquisa científica de autismo no Brasil e é uma das sócias e cofundadora da startup de biotecnologia Tismoo.

Assista ao vídeo da palestra abaixo:

Entenda a teoria mais aceita no mundo sobre a relação entre a genética e o Transtorno do Espectro do Autismo utilizando o ‘modelo de copo’

Apesar dos estudos científicos evidenciarem que no autismo o risco genético é estimado em mais de 97% (conforme estudo de 2019) [9], com herdabilidade de 81%, o diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é baseado em exame clínico, realizado por neuropediatras ou psiquiatras, seguindo as considerações da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Além dos fatores genéticos, fatores ambientais corroboram como esse transtorno embora ainda muitos estudos sejam inconsistentes (conforme estudo de 2017) [3]. A idade paterna e o uso de ácido valpróico são dois fatores de risco importantes e comprovados. Já idade materna, exposição materna a toxinas e poluentes, desnutrição e alimentação na infância, baixo peso no nascimento ainda precisam ser melhor estudados embora já sejam considerados como fatores de risco e o uso de vitaminas, vacinação, dentre outros, não tem impacto significativo para o risco do TEA (conforme estudo de 2017) [3].

Os avanços tecnológicos foram importantíssimos para a evolução do conhecimento e a identificação de genes relacionados à etiologia do TEA. De acordo com informações obtidas em agosto de 2019, no site da Simons Foundation (SFARI genes), 1.089 genes foram relacionados com autismo. Com essa evolução constante no conhecimento dos genes associados ao TEA, estudos científicos sugerem que a realização de painéis para autismo não são os melhores instrumentos para o conhecimento genético desses indivíduos pela limitação do conhecimento (segundo estudos de 2016 e 2017) [4,5], e também não permitirá que genes associados a outras condições de saúde sejam avaliados, apenas testes genéticos como exoma ou genoma permitem esse tipo de análise (conforme estudo de 2017) [4].

O teste de array genômico — microarray genômico (SNP-array) ou Hibridização Genômica Comparativa (CGH-array) — está substituindo o cariótipo e vem sendo recomendado pelas Academia Americana de Genética Médica e Genômica (do inglês, ACMG), Academia Americana de Pediatria (do inglês, ACPeds) e de Psiquiatria Infantil e da Adolescência (do inglês, AACAP) em crianças com deficiência global do desenvolvimento e TEA (de acordo com estudos de 2011 e 2017) [6]. A ausência de alterações nesse exame não significa afirmar que não existem alterações genéticas, pois esse exame detecta apenas microdeleções e microduplicações cromossômicas.

Uma única alteração genética é suficiente para causar o TEA, mas  na maioria dos casos não ocorrem apenas devido a alterações em um único gene, pelo contrário, elas envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes importantes para os processos biológicos, como também em genes que controlam, durante o neurodesenvolvimento, a expressão gênica. Além disso, muitas variantes genéticas associadas ao TEA estão relacionadas a outras condições do neurodesenvolvimento como Deficiência Intelectual (DI), Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC), Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) e algumas condições psiquiátricas como esquizofrenia, depressão e transtorno do humor e afeto. Por todas estas razões, ainda é um grande desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clínica associadas ao TEA (estudo de 2018) [7].

O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018) [7]. A herdabilidade nos primeiros estudos genéticos, realizados na Suécia em 2014 e 2017, foi de 50% e 83%, respectivamente, e no último estudo, de 2019, com mais e 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, chegou a 81% enquanto que o risco genético está acima de 97%. Convém ressaltar que toda doença hereditária é genética, mas nem toda doença genética é hereditária.

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 1 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 2 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA, sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014) [8].

Devemos ter em mente que o TEA é uma condição multigênica e multifatorial com combinação de variantes genéticas raras e comuns, que podem ou não ser herdadas. A realização do exame genético permite o conhecimento das variantes genéticas do paciente, mas pode trazer conhecimento acerca de comorbidades associadas, bem como outras condições de saúde. Além disso, pode ser importante no tratamento de comorbidades, nas intervenções comportamentais, na estratificação de pacientes, o que já acontece na Europa e na América do Norte, proporcionando testes clínicos mais personalizados [7]. A análise genética dos pais também poderá ser realizada permitindo verificar a hereditariedade das alterações genéticas encontradas e poderá auxiliar na avaliação de risco de recorrência de outros casos  de TEA na família e, portanto, no aconselhamento genético como também na relevância clínica das variantes. Mutações do tipo “de novo” e raridade são fatores importantes nesta análise e no prognóstico do autismo.

Convém ressaltar que as pesquisas acerca da genética vêm para ajudar as pessoas com autismo e jamais devem ser usadas para eugenia. O conhecimento genético é importante para entender as causas do autismo e trazer uma identidade a esses indivíduos. Ainda, o diagnóstico precoce e tratamento personalizado são importantes para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a sua evolução, mas não significa a cura do paciente. Ele visa diminuir os sintomas indesejáveis como a epilepsia, dificuldades de aprendizagem ou distúrbios gastrointestinais.

Por fim, vale ressaltar que o conhecimento genético dos indivíduos com TEA está alterando gradualmente o conceito científico e clínico e pode ser mais útil que apenas ser utilizado para diferenciar TEA sindrômicos e não-sindrômicos.

 

[Texto atualizado em ago/2019, da versão original publicada na Revista Autismo número 4, de março/2019]


Referências

[1] “Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.

[2] “The Heritability of Autism Spectrum Disorder” Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. JAMA 318(12):1182-1184, 2017.

[3] “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.

[4]. Comorbid analysis of genes associated with autism spectrum disorders reveals differential evolutionary constraints.David MM, Enard D, Ozturk A, Daniels J, Jung JY, Diaz-Beltran L,  Wall DP. PloS one, 11(7), e0157937, 2016.

[5] “Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation”. Vorstman, JAS. Parr JR., Moreno-De-Luca D., Anney RJL., Murnberger JI., Hallmayer JF. Nature Reviews Genetic 18(6), 362, 2017.

[6] “Microarray as a first genetic test in global developmental delay: a cost-effectiveness analysis”. Trakadis Y., Shevell M. Dev. Med. Child Neurol 53:994-999, 2011.

[7] “Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.

[8] “A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.

[9] Bai, D., Yip, B. H. K., Windham, G. C., Sourander, A., Francis, R., Yoffe, R.,  Gissler, M et al. Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA psychiatry, 2019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411.

Pesquisa confirma que autismo é quase totalmente genético; 81% é hereditário — Tismoo

Com mais de 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, estudo reforça a importância de exames genéticos especializados para autistas

Um estudo publicado pelo JAMA Psychiatry no último dia 17 de julho (2019) confirmou que 97% a 99% dos casos de autismo têm causa genética, sendo 81% hereditário. O trabalho científico, com 2 milhões de indivíduos, de cinco países diferentes, sugere ainda que de 18% a 20% dos casos tem causa genética somática (não hereditária). E o restante, aproximadamente de 1% a 3%, devem ter causas ambientais, pela exposição de agentes intrauterinos — como drogas, infecções, trauma durante a gestação.

“O estudo valida as estimativas prévias feitas com gêmeos. Só iremos entender o autismo e ajudar os autistas através dos estudos genéticos”, diz o neurocientista Alysson Muotri, cofundador da Tismoo e diretor do programa de células-tronco da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA).

As descobertas confirmam os resultados de um grande estudo de 2017 com irmãos gêmeos e não gêmeos na Suécia, que sugeriu que cerca de 83% do risco de autismo é herdado. Um outro estudo, de 2010, também na Suécia e também em gêmeos, relatou que esses fatores contribuem para cerca de 80% do risco de autismo. Todos esses estudos são referenciados pela Tismoo, que desde sua fundação percebeu a importância da genética para o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

Para a cientista Graciela Pignatari, “apesar de vários questionamentos acerca da importância dos exames genéticos no autismo, o que estamos cada dia observando mais é que a genética é um fator muito relevante e que a herdabilidade é prevalente, embora a realização dos exames genéticos dos pais ainda seja pouco realizado”, disse a cofundadora da Tismoo, que ainda completou: “Além disso, saber se a alteração foi herdada ou não pode nos nortear em relação ao prognóstico deste transtorno”, finalizou.

“É o estudo com maior número de participantes e que confirma a importância da genética envolvida no autismo, entretanto este estudo não evidenciou de forma clara quais fatores ambientais poderiam ser importantes para contribuir com o fenótipo do autismo, bem como não levou em consideração fatores como infecções na gestação”, explica Patrícia Beltrão Braga, professora do departamento de microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP (Universidade de São Paulo).

Mais de 2 milhões

Foram avaliados registros nacionais de saúde, de 1998 a 2007, de crianças nascidas na Dinamarca, Finlândia, Suécia e Austrália, além de nascidos de 2000 a 2011, em Israel.

O estudo, ao todo, abrangeu 2.001.631 indivíduos, incluindo 22.156 com diagnóstico de autismo. A maioria das crianças da análise principal vive na Dinamarca, na Finlândia ou na Suécia. Os pesquisadores incluíram as da Austrália Ocidental e Israel separadamente.

O estudo completo, que reforça ainda mais os benefícios de exames genéticos para autistas, pode ser acessado em: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582.