Novo estudo refere-se a alterações relacionadas à síndrome de Phelan-McDermid, aproximadamente 1% dos casos de autismo

Pessoas com alterações no cromossomo 22q13.3, especialmente no gene SHANK3 têm deficiência intelectual e outras características da condição mais associada a ele, a síndrome de Phelan-McDermid (saiba mais neste nosso artigo) — resultado da perda ou alteração deste gene.

Um novo estudo, porém, mostra que casos da síndrome com alteração no SHANK3 têm quadros clínicos mais leves do que casos que tem deleção total do gene ou  ausência do gene completo, ou seja, quando falta um pedaço de DNA onde está aquele gene.

SPM

A síndrome de Phelan-McDermid (SPM) é caracterizada, principalmente, por: atraso global no desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia (redução ou perda do tônus muscular), alta tolerância a dor, atraso ou ausência de fala e, na maioria das vezes, autismo.

Alterações no SHANK3 são responsáveis por cerca de 1% do autismo. Mas ainda não está claro o porquê de apenas algumas pessoas com as alterações estarem no espectro. Uma pequena proporção de pessoas com SPM tem alterações pontuais ao invés de deleções no SHANK3, mas falta ainda uma avaliação completa das características clínicas desse grupo. A maioria tem deleções — não possui um trecho de DNA na porção terminal do braço longo do cromossomo 22, chamado 22q13.3. A deleção pode variar em tamanho, mas normalmente inclui o SHANK3 — além de 25 a 30 outros genes. Quanto maior a exclusão, mais graves são as características.

Neste novo estudo, os pesquisadores avaliaram 62 pessoas com síndrome de Phelan-McDermid com alterações pontuais neste gene. E descobriram que elas são suficientes para causar a síndrome, mas tendem a resultar em características mais leves do que as deleções completas do SHANK3. Ou seja, deleções na região 22q13.3 trazem problemas clínicos complexos, enquanto nas alterações pontuais do SHANK3 não.

“É claro que outros genes na região contribuem para o fenótipo, porém, deleção total  do gene SHANK3 já é suficiente para causar um fenótipo bastante significativo para a SPM”, diz o pesquisador Alexander Kolevzon, professor de psiquiatria e pediatria da Icahn School of Medicina no Monte Sinai, em Nova York, para o site Spectrum News.

Exame para Phelan-McDermid

O CGH-SNP-Array é o teste genético inicial recomendado para diagnosticar a SPM, que, porém, detecta apenas casos desta síndrome com deleções do 22q13.3. “Os novos resultados sugerem que pessoas com características da síndrome de Phelan-McDermid que não têm uma deleção devem ser testadas para as alterações do gene SHANK3”, explicou Luigi Boccuto, geneticista clínico do Greenwood Genetic Center na Carolina do Sul. “Este estudo tem uma mensagem muito importante para os médicos”, completa ele para o Spectrum News. Vale salientar que o sequenciamento do Exoma é o exame genético que verifica alterações do gene SHANK3 e de inúmeros outros genes importantes para SPM e outras síndromes relacionadas ao autismo.

Neste outro estudo, foram recrutadas 17 pessoas com alterações no gene SHANK3 e diagnóstico de SPM, em idades entre 3 a 42 anos e também foi avaliada a história médica dos indivíduos, quocientes de inteligência (QI), habilidades de vida diária, linguagem, habilidades motoras e capacidade de processar estímulos sensoriais. Eles também levaram em consideração as características de autismo.

Os números da pesquisa

Todos esses indivíduos envolvidos nesta pesquisa apresentavam deficiência intelectual e 11 deles tinham autismo — sendo que 5 apresentavam convulsões. A maioria deles apresentou baixo tônus muscular e anormalidades na marcha.

Cinco dos indivíduos não falava nenhuma palavra, três falavam algumas palavras e um deles usava basicamente palavras isoladas. As oito pessoas restantes falavam em sentenças, embora suas habilidades de fala não sejam equivalentes às de pessoas neurotípicas. Ainda assim, o grupo teve melhores habilidades lingüísticas em geral do que pessoas com deleções na região 22q13.3.

Dos 17, 11 deles (65%) apresentaram regressão — definida como uma perda de habilidades linguísticas, motoras ou comportamentais previamente adquiridas — em algum momento entre a primeira infância e a adolescência. A taxa de regressão em pessoas com deleções é menor, em cerca de 40%.

“Pessoas com deleções maiores podem não apresentar regressão porque suas habilidades estão comprometidas no começo”, diz Boccuto. Os resultados foram publicado no dia 27 de abril de 2018, na Molecular Autism.

Pessoas com alterações pontuais no SHANK3 têm mais outras características da síndrome de Phelan-McDermid, incluindo dificuldades de alimentação, características faciais incomuns e maior tolerância à dor. Nenhum deles tem problemas renais, que são relatados em até 40% das pessoas com deleções, e apenas um tem um problema cardíaco, que ocorre em até 13% das pessoas com deleções. Esses problemas podem estar relacionados a outros genes além do SHANK3, diz Kolevzon.

As Alterações

Os pesquisadores também analisaram registros clínicos de 45 pessoas com SPM que apresentam alterações pontuais no gene SHANK3 e encontraram resultados semelhantes. Todos os indivíduos tinham como característica clínica deficiência intelectual e  26 dos 34 avaliados preenchiam critério para diagnóstico de autismo

A proteína SHANK3 organiza outras proteínas nas sinapses, a ligação entre os neurônios. Alterações neste gene podem resultar em uma proteína defeituosa desta forma,  a deleção de uma cópia deste gene já reduziria o nível desta proteína pela metade. Um novo modelo animal (usando camundongos) da síndrome de Phelan-McDermid representa as consequências potenciais da deleção. O conjunto de dados do novo estudo é muito pequeno para que os pesquisadores possam prever os efeitos de cada alteração. “Para este estudo, agrupamos todas as alterações juntas. Mas onde a alteração ocorre no gene também poderia ter relevância”, diz Kolevzon.

Até agora, a equipe recrutou mais de 100 indivíduos com síndrome de Phelan-McDermid e alterações no gene SHANK3 para um estudo maior, destinado a vincular alterações específicas a características da síndrome.

Em Resumo

O estudo aponta que alterações no gene SHANK3, responsável por 1% dos casos de autismo, são suficientes para causar a síndrome de Phelan-McDermid, mas tendem a resultar em características mais leves do que deleções do SHANK3, ou seja, mais leves do que em indivíduos que não possuem um pedaço de DNA que inclui este gene. A deleção pode variar em tamanho, mas quanto maior a exclusão, mais graves são as características, que incluem o SHANK3 e mais outros 25 a 30 genes.

No Brasil, estimativas apontam para um potencial de até 20 mil casos ainda não diagnosticados, as informações são de uma associação de amigos e familiares criada em 2013 no país, a AFSPM, que pode ser contatada através do site www.phelanmcdermidbrasil.com ou pelo e-mail phelanmcdermidbr@gmail.com.

(Com informações do Spectrum News e da AFSPM)

Leia também o texto “Você conhece a Síndrome de Phelan-McDermid“, da pesquisadora Helen Ferraz, compartilhado com a gente por ela e pela Claudia Spadoni. Além de mães e leitoras do nosso portal, elas são membros do grupo de apoio AFSPM, que atua em todo o Brasil divulgando informações e incentivando discussões sobre o tema.