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Entenda a teoria mais aceita no mundo sobre a relação entre a genética e o Transtorno do Espectro do Autismo utilizando o ‘modelo de copo’

Apesar dos estudos científicos evidenciarem que no autismo a herdabilidade é estimada em mais de 97% (conforme estudo de 2019) [9], o diagnóstico do Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é baseado em exame clínico, realizado por neuropediatras ou psiquiatras, seguindo as considerações da 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5). Além dos fatores genéticos, fatores ambientais corroboram como esse transtorno embora ainda muitos estudos sejam inconsistentes (conforme estudo de 2017) [3]. A idade paterna e o uso de ácido valpróico são dois fatores de risco importantes e comprovados. Já idade materna, exposição materna a toxinas e poluentes, desnutrição e alimentação na infância, baixo peso no nascimento ainda precisam ser melhor estudados embora já sejam considerados como fatores de risco e o uso de vitaminas, vacinação, dentre outros, não tem impacto significativo para o risco do TEA (conforme estudo de 2017) [3].

Os avanços tecnológicos foram importantíssimos para a evolução do conhecimento e a identificação de genes relacionados à etiologia do TEA. De acordo com informações obtidas em agosto de 2019, no site da Simons Foundation (SFARI genes), 1.089 genes foram relacionados com autismo. Com essa evolução constante no conhecimento dos genes associados ao TEA, estudos científicos sugerem que a realização de painéis para autismo não são os melhores instrumentos para o conhecimento genético desses indivíduos pela limitação do conhecimento (segundo estudos de 2016 e 2017) [4,5], e também não permitirá que genes associados a outras condições de saúde sejam avaliados, apenas testes genéticos como exoma ou genoma permitem esse tipo de análise (conforme estudo de 2017) [4].

O teste de array genômico — microarray genômico (SNP-array) ou Hibridização Genômica Comparativa (CGH-array) — está substituindo o cariótipo e vem sendo recomendado pelas Academia Americana de Genética Médica e Genômica (do inglês, ACMG), Academia Americana de Pediatria (do inglês, ACPeds) e de Psiquiatria Infantil e da Adolescência (do inglês, AACAP) em crianças com deficiência global do desenvolvimento e TEA (de acordo com estudos de 2011 e 2017) [6]. A ausência de alterações nesse exame não significa afirmar que não existem alterações genéticas, pois esse exame detecta apenas microdeleções e microduplicações cromossômicas.

Uma única alteração genética é suficiente para causar o TEA, mas  na maioria dos casos não ocorrem apenas devido a alterações em um único gene, pelo contrário, elas envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes importantes para os processos biológicos, como também em genes que controlam, durante o neurodesenvolvimento, a expressão gênica. Além disso, muitas variantes genéticas associadas ao TEA estão relacionadas a outras condições do neurodesenvolvimento como Deficiência Intelectual (DI), Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC), Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH) e algumas condições psiquiátricas como esquizofrenia, depressão e transtorno do humor e afeto. Por todas estas razões, ainda é um grande desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clínica associadas ao TEA (estudo de 2018) [7].

O TEA é um excelente modelo para demonstrar a complexidade genética do neurodesenvolvimento, pois apresenta um espectro clínico amplo, com fatores genéticos variados e complexos podendo ser herdados ou não. As formas não sindrômicas têm uma herança multifatorial associada a riscos ambientais e genéticos em uma combinação de característica aditiva (de acordo com estudo de 2018) [7]. A herdabilidade nos primeiros estudos genéticos, realizados na Suécia em 2014 e 2017, foi de 50% e 83%, respectivamente, e no último estudo, de 2019, com mais e 2 milhões de indivíduos, de 5 países diferentes, chegou a 81% enquanto que o risco genético está acima de 97%. Convém ressaltar que toda doença hereditária é genética, mas nem toda doença genética é hereditária.

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 1 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

O modelo genético que explica o TEA foi chamado de “modelo de copo” e é um modelo de herança e limiar multifatorial que apresenta os impactos das variantes genéticas e ambientais com maior ou menor risco associado ao TEA, representados por círculos de tamanhos diferentes (estudo de 2018) [7] e a borda do copo representa o limite. Observe que indivíduos que ultrapassam esse limite estão no TEA (Figura 1).

Qual a explicação para a causa genética do autismo? — Tismoo

Figura 2 (imagem adaptada: Priscylla Kamin)

No “modelo de copo”, os indivíduos do sexo masculino são representados por copos de tamanho menor, em relação ao sexo feminino, demonstrando uma diferença para atingir o limiar de diagnóstico (Figura 2). Estudos científicos mostraram que mulheres com TEA tem um número muito maior de variantes genéticas associadas ao transtorno se comparadas a homens com TEA, sugerindo que indivíduos do sexo feminino são mais resistentes a tais mutações o que explicaria a proporção de 4 meninos para 1 menina de acordo com o CDC (conforme estudo de 2014) [8].

Devemos ter em mente que o TEA é uma condição multigênica e multifatorial com combinação de variantes genéticas raras e comuns, que podem ou não ser herdadas. A realização do exame genético permite o conhecimento das variantes genéticas do paciente, mas pode trazer conhecimento acerca de comorbidades associadas, bem como outras condições de saúde. Além disso, pode ser importante no tratamento de comorbidades, nas intervenções comportamentais, na estratificação de pacientes, o que já acontece na Europa e na América do Norte, proporcionando testes clínicos mais personalizados [7]. A análise genética dos pais também poderá ser realizada permitindo verificar a hereditariedade das alterações genéticas encontradas e poderá auxiliar na avaliação de risco de recorrência de outros casos  de TEA na família e, portanto, no aconselhamento genético como também na relevância clínica das variantes. Mutações do tipo “de novo” e raridade são fatores importantes nesta análise e no prognóstico do autismo.

Convém ressaltar que as pesquisas acerca da genética vêm para ajudar as pessoas com autismo e jamais devem ser usadas para eugenia. O conhecimento genético é importante para entender as causas do autismo e trazer uma identidade a esses indivíduos. Ainda, o diagnóstico precoce e tratamento personalizado são importantes para a melhora da qualidade de vida dos pacientes e a sua evolução, mas não significa a cura do paciente. Ele visa diminuir os sintomas indesejáveis como a epilepsia, dificuldades de aprendizagem ou distúrbios gastrointestinais.

Por fim, vale ressaltar que o conhecimento genético dos indivíduos com TEA está alterando gradualmente o conceito científico e clínico e pode ser mais útil que apenas ser utilizado para diferenciar TEA sindrômicos e não-sindrômicos.

 

[Texto atualizado em ago/2019, da versão original publicada na Revista Autismo número 4, de março/2019]


Referências

[1] “Most genetic risk for autism resides with common variation” Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Ripke, S. Nature Genetics. 46(8), 881-885, 2014.

[2] “The Heritability of Autism Spectrum Disorder” Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. JAMA 318(12):1182-1184, 2017.

[3] “Environmental factors associated with autism spectrum disorder: a scoping review for the years 2003–2013” Ng M., de Montigny J.G., Ofner M., Do M.T. Health Promotion and Chronic Disease Prevention in Canada 37(1): 1–23, 2017.

[4]. Comorbid analysis of genes associated with autism spectrum disorders reveals differential evolutionary constraints.David MM, Enard D, Ozturk A, Daniels J, Jung JY, Diaz-Beltran L,  Wall DP. PloS one, 11(7), e0157937, 2016.

[5] “Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation”. Vorstman, JAS. Parr JR., Moreno-De-Luca D., Anney RJL., Murnberger JI., Hallmayer JF. Nature Reviews Genetic 18(6), 362, 2017.

[6] “Microarray as a first genetic test in global developmental delay: a cost-effectiveness analysis”. Trakadis Y., Shevell M. Dev. Med. Child Neurol 53:994-999, 2011.

[7] “Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder.” Hoang, N., Cytrynbaum, C., Scherer, S. W.Patient education and counseling. 101(2): 352-361, 2018.

[8] “A higher mutational burden in females supports a “female protective model” in neurodevelopmental disorders” Jacquemont S., Coe B.P., Hersch M., Duyzend M.H., Krumm N., Bergmann S., Beckmann J.S., Rosenfeld J.A., Eichler E.E. American Journal of Human Genetics 94(3):415-25, 2014.

[9] Bai, D., Yip, B. H. K., Windham, G. C., Sourander, A., Francis, R., Yoffe, R.,  Gissler, M et al. Association of genetic and environmental factors with autism in a 5-country cohort. JAMA psychiatry, 2019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411.

O que é autismo ou Transtorno do Espectro do Autismo TEA - Tismoo - sintomas, sinais, diagnóstico

As informações a seguir não dispensam a consulta a um médico especialista para o diagnóstico

O autismo — ou Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), como é tecnicamente chamado — é uma condição de saúde caracterizada por prejuízos em três importantes áreas do desenvolvimento humano: habilidades socioemocionais, atenção compartilhada e linguagem. Atualmente a ciência fala não só de um tipo de autismo, mas de muitos tipos diferentes, que se manifestam de uma maneira única em cada pessoa.

Para definir a grande abrangência do autismo, usa-se o termo “espectro”, pois há vários níveis de comprometimento — desde pessoas com outras doenças associadas (chamada de comorbidades), como deficiência intelectual, até pessoas que têm uma vida comum, independente, porém, algumas nem sabem que são autistas, pois jamais tiveram esse diagnóstico. (veja também nosso artigo “Quais os sinais e sintomas de autismo?“)

Causas genéticas

O autismo é um transtorno multifatorial do qual não se sabe a causa completamente. Recentes estudos têm demonstrado que os fatores genéticos são os mais importantes na determinação das causas do TEA (estimados entre 70% a 90%), embora alguns fatores ambientais, ainda controversos, também possam estar associados, como, por exemplo, a idade paterna avançada ou o uso de ácido valpróico na gravidez.

Após centenas de estudos — entre eles o norte-americano MSSNG, publicado em 2017, na revista científica Nature Neuroscience, considerado o maior programa de estudos genéticos em autismo no mundo —, se sabe que testes genéticos podem detectar a causa em 10% a 40% dos casos de TEA dos EUA e Canadá, com taxa maior de detecção quando tecnologias de análises genéticas mais modernas são utilizadas em casos onde o autismo está associado a outros problemas de saúde e sinais clínicos. Como a ciência tem certeza da influência da genética no autismo, existem atualmente mais de mil de genes já mapeados e implicados como fatores de risco para o transtorno.

Sinais de autismo na infância

A partir de um ano e meio de idade, alguns sinais de autismo já podem aparecer, até mesmo mais cedo em casos mais graves. Há uma grande importância de se iniciar o tratamento o quanto antes — mesmo que ainda seja apenas uma suspeita clínica —, pois quanto antes iniciem-se as intervenções, maiores são as possibilidade de melhorar a qualidade de vida da pessoa. O tratamento psicológico com evidência de eficácia, segundo a Associação Americana de Psiquiatria, é a terapia de intervenção comportamental — aplicada por psicólogos. A mais usada delas é o ABA (sigla em inglês para Applied Behavior Analysis — em português, análise aplicada do comportamento). Como o tratamento para autismo é interdisciplinar, ou seja, além da psicologia, pacientes podem se beneficiar com intervenções de fonoaudiologia, terapia ocupacional, entre outros profissionais.

Listamos, a seguir, alguns desses sinais, mas é importante ressaltar que apenas três deles presentes numa criança de um ano e meio já justificam uma suspeita para se consultar um médico neuropediatra ou um psiquiatra da infância e da juventude. Testes como o M-CHAT (inclusive a versão em português) estão disponíveis na internet para serem aplicados por profissionais. Saiba mais em nosso artigo sobre os sinais e sintomas de autismo.

  • Não manter contato visual por mais de 2 segundos;
  • Não atender quando chamado pelo nome;
  • Isolar-se ou não se interessar por outras crianças;
  • Alinhas objetos;
  • Ser muito preso a rotinas a ponto de entrar em crise;
  • Não brincar com brinquedos de forma convencional;
  • Fazer movimentos repetitivos sem função aparente;
  • Não falar ou não fazer gestos para mostrar algo;
  • Repetir frases ou palavras em momentos inadequados, sem a devida função (ecolalia);
  • Não compartilhar seus interesses  e atenção, apontando para algo ou não olhar quando apontamos algo;
  • Girar objetos sem uma função aparente;
  • Interesse restrito ou hiperfoco;
  • Não imitar;
  • Não brincar de faz-de-conta.

Informações e estatísticas sobre autismo

Seguem alguns dados e números importantes sobre TEA no Brasil e no mundo:

  • O termo “Transtorno do Espectro do Autismo” passou a ser usado a partir de 2013, na nova versão do Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais, publicação oficial da Associação Americana de Psiquiatria, o DSM-5, quando foram fundidos quatro diagnósticos sob o código 299.00 para TEA: Autismo, Transtorno Desintegrativo da Infância, Transtorno Global do Desenvolvimento Sem Outra Especificação e Síndrome de Asperger. Na atual Classificação Internacional de Doenças, a CID-11, o autismo recebe o código a 6A02 (antigo F84, na CID-10), atualizada em junho de 2018, também sob o nome de TEA. (saiba mais no nosso artigo sobre o autismo no CID-11)
  • Aproximadamente um terço das pessoas com autismo permanecem não-verbais (não desenvolvem a fala) — conforme estudos de 2005 e 2012.
  • Estima-se que um terço das pessoas com autismo tem algum nível de deficiência intelectual.
  • Há algumas condições clínicas associadas ao autismo com mais frequência, como: distúrbios gastrointestinais, convulsões, distúrbios do sono, Transtorno de Déficit da Atenção com Hiperatividade (TDAH), ansiedade e fobias — segundo estudos de 20122017 e 2018.
  • Em 2007, a ONU decretou todo 2 de abril como o Dia Mundial de Conscientização do Autismo., quando vários cartões-postais do mundo iluminam-se de azul em prol da causa para chamar a atenção da sociedade ao tema.
  • A “Lei Berenice Piana” — Lei 12.764, de 2012, que criou a Política Nacional de Proteção dos Direitos da Pessoa com Transtorno do Espectro do Autismo, regulamentada pelo Decreto 8.368, de 2014 —  garante os direitos dos autistas no Brasil.
  • Gráfico de prevalência de autismo nos EUA, de 2004 a 2018, segundo o CDC.O Centro de Controle e Prevenção de Doenças do governo dos Estados Unidos (CDC, na sigla em inglês: Centers for Disease Control and Prevention) estima a prevalência de autismo em 1 a cada 59 crianças naquele país — números divulgados em abril de 2018. O número de meninos é quatro vezes maior que o de meninas.
  • Estudos na Ásia, Europa e América do Norte dão conta de números entre 1% (1 para cada 100) e  2% (1 para cada 50) com autismo.
  • No Brasil, temos apenas um estudo de prevalência de TEA até hoje, um estudo-piloto, de 2011, em Atibaia (SP), de 1 autista para cada 367 habitantes (ou 27,2 por 10.000) — a pesquisa foi feita apenas em um bairro de 20 mil habitantes da cidade.
  • Um mapa online traz todos os estudos científicos de prevalência de autismo publicados em todo o planeta.
  • A ONU, através da Organização Mundial da Saúde (OMS), considera a estimativa de que aproximadamente 1% da população mundial esteja dentro do espectro do autismo, a maioria sem diagnóstico ainda.
  • Os Estados Unidos ainda não têm nenhuma estimativa confiável da prevalência de autismo entre adultos, destacando que esta é uma condição vitalícia para a maioria das pessoas. A cada ano, cerca de 50 mil jovens com TEA cruzam a maioridade dos 18 anos nos EUA. No Brasil não há números a esse respeito.
  • Um estudo da Autism Speaks, em 2012, aferiu o custo anual do autismo para os EUA, de US$ 126 bilhões, e para o Reino Unido, £34 bilhões (US$ 54 bilhões).
  • A idade média de diagnóstico nos EUA é de 4 anos de idade, segundo estudo de 2018 em 11 estados. No Brasil, um estudo-piloto somente na cidade de São Paulo (SP), também em 2018, chegou ao número de 4,97 anos (4 anos e 11 meses e meio) como idade média de diagnóstico de autismo, mas com uma variação bem grande — mais estudos devem ser feitos.

Mais notícias e informações a respeito de autismo e síndromes relacionadas podem ser encontradas no Portal da Tismoo (tismoo.us/portal/), como outros transtornos neurológicos de origem genética ligados ao TEA: Síndrome de Rett, CDKL5, Síndrome de Timothy, Síndrome do X-Frágil, Síndrome de Angelman, Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Phelan-McDermid, entre outras.


[atualizado em 04/10/2018 com números do custo do autismo nos EUA e Reino Unido]

[atualizado em 06/11/2018 com idade de diagnóstico nos EUA e no Brasil]

[atualizado em 08/11/2018 com informação de mapa online com prevalência no mundo]