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Mutações genéticas no DNA da mitocôndria estão diretamente associadas com Transtorno do Espectro do Autismo

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Mutações genéticas no DNA da mitocôndria estão diretamente associados com autismo - Tismoo

Por Roberto Herai

Mutações genéticas no DNA da mitocôndria estão diretamente associados com autismo - Tismoo

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As mitocôndrias são organelas responsáveis pela respiração celular, produção de energia na forma de ATP, morte programada das células (apoptose) e pela regulação de diversos outros processos celulares. Essas organelas também desempenham importantes funções do cérebro, pois permitem o correto desenvolvimento do sistema nervoso central, bem como garantem que a alta demanda energética desse tecido seja suprida. A organela também possui seu próprio material genético, o DNA mitocondrial, a partir do qual são codificadas proteínas importantes para a mitocôndria desempenhar corretamente suas funções. Desta forma, falhas no funcionamento da organela, ou até mesmo mutações no DNA mitocondrial, podem causar problemas celulares que possam ocasionar transtornos neurológicos.

Em um recente trabalho que conduzi com a mestranda Ana Carolina Pinto da Cruz — no Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da Escola de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) —, foi criado um catálogo de variantes genéticas mitocondriais com transtornos neurológicos. Tais transtornos incluem síndromes do neurodesenvolvimento, doenças neurodegenerativas e desordens psiquiátricas. Os transtornos neurológicos compreendem um grupo bastante heterogêneo de síndromes e doenças associadas com fenótipos cognitivos e comportamentais, tais como transtornos do espectro do autismo (TEA), síndrome de Asperger, doença de Huntington e síndrome de Leigh. A partir da pesquisa, descobrimos que aproximadamente 79% de todas as variantes genéticas presentes no DNA mitocondrial e associadas com transtornos neurológicos são do tipo SNP (mutação de um único nucleotídeo).

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Por que muitas pessoas com autismo têm problemas para dormir?

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Entre 44% e 86% das crianças dentro do espectro não conseguem adormecer e permanecer dormindo facilmente. Entenda os possíveis motivos no artigo desta semana.

Uma boa noite de sono traz uma série de vantagens para o corpo, mas não é todo mundo que consegue aproveitá-las. Para pessoas com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA), essa é uma questão complexa e por este motivo preocupa muitas famílias. É  amplamente reconhecido que há pessoas dentro do espectro que apresentam mais dificuldades para iniciar o sono e permanecer dormindo que pessoas neurotípicas.

Em alguns casos, os distúrbios do sono podem até agravar certas características do autismo – como o comportamento repetitivo, que, por sua vez, pode tornar o ato de dormir ainda mais difícil.

Infelizmente, a ciência sabe pouco sobre os motivos exatos dessa dificuldade em adormecer. Por isso, no artigo desta semana, reunimos alguns pontos importantes que os pesquisadores já começam a ter uma maior compreensão.

Quais são os problemas de sono mais comuns?

Pessoas dentro do espectro tendem a ter insônia: levam, em média, 11 minutos a mais para caírem no sono em relação a neurotípicos, além de acordarem com maior frequência durante a noite. Alguns indivíduos também precisam lidar com a apneia do sono, um distúrbio que desorganiza os movimentos respiratórios enquanto a pessoa dorme.

Outra possibilidade presente dentre os distúrbios do sono no TEA tende a passar menos tempo em uma fase do sono conhecida como REM (Rapid Eye Movement ou “Movimento Rápido dos Olhos”, em português). Isso traz consequências negativas, já que o sono REM corresponde ao momento do sono restaurador, que é fundamental para o aprendizado e a retenção de memórias.

No caso de crianças dentro do espectro, estudos apontam que entre 44% e 86% delas têm dificuldades graves em dormir. Em relação a crianças neurotípicas, apenas 10% a 16% delas enfrentam problemas do tipo.

Por que essas dificuldades existem?

Muitas pessoas no Transtorno do Espectro do Autismo também possuem outras condições, como problemas gastrointestinais, Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) e ansiedade, e cada uma delas é capaz de perturbar o momento de descanso. Além disso, os próprios medicamentos utilizados para tratá-las podem trazer prejuízos para o sono – a insônia, por exemplo, pode ser causada pelos estimulantes do sistema nervoso central, tomados por quem apresenta diagnóstico de TDAH.

Outra possível explicação para os distúrbios de sono considera a própria genética. Uma pesquisa da Universidade Médica de Jichi sugeriu que, em alguns casos, indivíduos dentro do espectro têm mais chances de apresentar mutações em genes conhecidos por afetarem os padrões de sono e vigília, que estão ligados à facilidade de dormir e de se manter acordado de acordo com as demandas do cotidiano.

Há também estudos que sugerem que essas mutações genéticas afetam a produção de melatonina, hormônio natural que é liberado no organismo e induz o sono.

Quais são os tratamentos?

Dependendo da situação, pode ser relativamente simples resolver os problemas do sono em indivíduos com TEA. Algo capaz de ajudar muito é estabelecer uma rotina com atividades que devem ser cumpridas antes da hora de dormir, como tomar banho só depois do jantar, ouvir músicas relaxantes e evitar ao máximo o uso de eletrônicos próximo ao horário do sono. Cada uma dessas etapas ajuda a preparar o cérebro e o corpo da pessoa para o descanso. Mudar a temperatura e a iluminação do quarto também pode ser benéfico.

Em casos mais sérios, como a apneia do sono, quem está dentro do espectro, com orientação médica, pode usar um aparelho conhecido como CPAP (Continuous Positive Airway Pressure), que fornece um fluxo de ar de maneira contínua para o indivíduo. Cirurgias raramente são necessárias, mas também aparecem como soluções possíveis em certos quadros.

Além disso, existem pessoas que podem se beneficiar de suplementos de melatonina. Algumas pesquisas sugerem que eles ajudam crianças a adormecer mais rápido e ter uma qualidade de sono melhor.

Dormir melhor vai aprimorar a qualidade de vida das pessoas com TEA?

Provavelmente! Ainda não há um estudo amplo e definitivo sobre esse tópico, mas existem pesquisas que sugerem que um sono tranquilo pode melhorar as habilidades sociais e a atenção de crianças dentro do espectro, além de diminuir a quantidade de comportamentos repetitivos.

De acordo com a pediatra Angela Maxwell-Horn, da Universidade Vanderbilt, dormir melhor não vai curar o Transtorno do Espectro do Autismo, mas crianças com melhor qualidade do sono parecem aprender mais facilmente, são menos irritáveis e têm menos problemas de comportamento.

Por enquanto, a ciência ainda não tem todas as respostas, mas aos poucos elas vão se formando para trazer cada vez mais alívio para as famílias de pessoas com autismo.

(Com informações do Spectrum News)

Estudo sugere que sequenciamento genético deve ser prioridade para vários tipos de autismo

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Sequenciamento do genoma ou exoma é importante para o diagnóstico de crianças com suspeita de doença genética

Um estudo do Rady Children’s Institute for Genomic Medicine, na Califórnia (EUA) concluiu que sequenciamentos genéticos, como do genoma ou exoma, devem ser a primeira opção para crianças com suspeita de doenças ou síndromes genéticas (como vários tipos de autismos) e apresentam uma grande utilidade tanto clínica, quanto para diagnóstico. A pesquisa foi publicada na revista científica Genomic Medicine, do grupo Nature, em julho de 2018.

O trabalho foi uma revisão sistemática e meta-análise envolvendo 37 estudos sobre testes genéticos, compreendendo mais de 20 mil crianças com suspeita de doença genética, entre 2011 e 2017.

Comparações

Estes estudos envolveram 20.068 crianças e neles foi avaliada a utilidade dos exames com foco nos seguintes testes genéticos: o WGS (sigla em inglês para Whole Genome Sequencing — em português: sequenciamento completo do genoma), o WES (em inglês: Whole Exome Sequencing — em português: sequenciamento completo do exoma) e o CMA (Chromosomal Microarray — traduzindo: análise cromossômica por microarranjo genômico —, também conhecido como CGH-Array).

Após a análise foi possível concluir que o sequenciamento do genoma e do exoma tiveram resolução diagnóstica maior que o microarray e ainda, pode se afirmar que a resolução diagnóstica do WES foi maior que o CMA. Entretanto, não foi observada grandes diferenças entre sequenciar o genoma ou exoma. Uma grande diferença na resolução diagnóstica foi observada entre fazer o sequenciamento somente da criança e o sequenciamento do trio (pai, mãe e criança). Dezoito trabalhos compararam esse quesito, com 3.935 crianças. Uma meta-análise foi feita em cinco desses estudos (abrangendo 3.613 crianças), e o resultado foi o dobro de sucesso para o sequenciamento do trio comparado ao WES ou WGS somente da criança.

Apesar do exame do microarray ser o primeiro teste recomendado pela Academia Americana de Genética Médica e Genômica no estudo de crianças com suspeita de síndromes genéticas, anomalias congênitas, atraso de desenvolvimento e linguagem e Transtorno do Espectro do Autismo, a  importância diagnóstica dos exames de microarray diminuíram gradativamente, ano após ano, entre 2013 e 2017, numa ordem de queda de 14% ao ano, comparados ao exoma e genoma.

Entretanto, a resolução diagnóstica do sequenciamento do genoma completo foi o de maior sucesso, bem acima dos número relacionados ao CGH-Array.

O trabalho também indica que mais pesquisas são necessárias nesta área, principalmente para demonstrar o quão determinante o sequenciamento genético pode ser para um diagnóstico e os benefícios e o sucesso no tratamento de crianças com doenças genéticas raras.

No Brasil, o único laboratório a realizar esses três exames genéticos, o CGH-Array, o sequenciamento do genoma (WGS) e do exoma (WES) especificamente para o autismo e outros transtornos relacionados é a Tismoo. Estes testes genéticos utilizam tecnologia genômica com estreita correlação entre os dados clínicos e a plataforma de análise especializada chamada Genioo, que funciona como uma base de dados completa sobre as mais relevantes publicações científicas relacionadas ao TEA (Transtorno do Espectro do Autismo), associada à curadoria feita por especialistas em autismo. A Tismoo valoriza e disponibiliza aconselhamento genético pré e pós-teste.

 O estudo completo está em: https://www.nature.com/articles/s41525-018-0053-8

Mito ou verdade? A ciência responde

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Todo autista é um gênio? O mapeamento genético pode ajudar no diagnóstico? Confira a resposta para essas e outras perguntas neste artigo.

Desde os primeiros casos percebidos pela medicina na década de 1940, o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é cercado de mitos que se confundem com os fatos. Não é pra menos — o TEA ainda tem um longo caminho de pesquisas pela frente. Mas, ainda que falte descobrir muita coisa, tantas outras evidências já surgiram, com força suficiente para derrubar o que antes era divulgado como verdade.

No artigo de hoje selecionamos algumas das frases mais recorrentes, ouvidas por famílias e profissionais de saúde quando mencionam o tema autismo. Trouxemos também pontos que geram dúvidas. Confira:

O autismo tem cura?

Essa talvez seja a maior dúvida e a maior esperança de quem tem contato ou convive com o TEA. Infelizmente a resposta é não. O autismo ainda não tem cura. Alguns estudos sugerem que o autismo pode ser reversível, mas nem a ciência sabe explicar por que isso acontece com algumas pessoas no espectro. O caminho até a cura pode ser muito longo, como é para muitas outras condições de saúde, mas tem se tornado cada vez mais seguro e certeiro, graças à ciência e sua busca por soluções para tratar e amenizar os sintomas e as dificuldades de desenvolvimento.

Todo autista é superdotado?

Esse é um mito que ainda resiste não apenas pela falta de informação das pessoas em geral sobre o TEA, mas principalmente pelo excesso de visibilidade que a condição ganha quando alguma pessoa autista faz algo genial ou muito fora da curva normal de desenvolvimento humano. Não por acaso é comum ler e ouvir que Einstein, Mozart e outros gênios da história mundial eram autistas.

Quando o assunto é genialidade (inteligência acima da média), a verdade é que existem sim pessoas autistas com habilidades acima da média, mas isso não é regra.

Pessoas autistas são frias e não gostam de contato físico?

Esse é um grande mito e quem tem uma pessoa autista na família sabe. Existe uma alteração atencional no TEA que gera essa sensação que as pessoas têm de pouca sensibilidade, confundindo as duas coisas.

Quanto ao contato físico a grande maioria dos autistas podem ter mais dificuldade de estabelecer esse vínculo — mas isso não significa que eles não gostem. O que acontece é uma junção de fatores: pessoas com autismo enfrentam, além da falta de habilidade social, uma dificuldade de processamento sensorial que interfere na maneira como elas interagem com as pessoas. Reações que envolvem o toque, por exemplo, podem ser mais complicadas para eles.

Autistas têm um mundo próprio, por isso não interagem com as pessoas?

O autista pode não dizer muito ou mesmo não prestar atenção, mas acredite: ele muitas vezes sabe o que está acontecendo à sua volta. O autismo interfere nas habilidades de comunicação e socialização do indivíduo, o que pode levá-lo a apresentar dificuldades de verbalizar e expressar suas impressões, porém está ali, muitas vezes na mesma realidade que você, ouvindo e vendo o que você lhe diz. O mundo dele é diferente do seu, portanto a maneira de interpretá-lo e vivenciá-lo também é diferente.

O mapeamento genético pode ajudar no diagnóstico?

Antes de responder essa pergunta é preciso falar da causa e reforçar que as vacinas não têm nada a ver com isso. Estudos recentes afirmam que o TEA é um transtorno multifatorial. Fatores genéticos e ambientais atuam em diferentes combinações, sendo o risco genético estimado entre 70% a 90%. Já os riscos ambientais são baixos em termos relativos.

A dúvida sobre o mapeamento genético é muito comum, uma vez que ele ainda é uma novidade na medicina. Mas ele pode ajudar e muito, tanto ampliando a visão do diagnóstico, como gerando maior conhecimento, aconselhamento genético, estratificação de pacientes e oportunidades de abordagens novas e específicas no tratamento do TEA.

Como a ciência tem certeza da influência da genética no autismo, existem centenas de genes já mapeados e implicados como fatores de risco para o transtorno. Cruzando o sequenciamento genético de uma pessoa com as informações já existentes nas bases de dados genéticos do autismo, é possível saber, além da caracterização precisa do autismo, outras condições que mudam a expressão ou manifestação do TEA. Conhecendo a arquitetura genômica daquela pessoa fica mais fácil direcionar o tratamento e torná-lo mais efetivo.

No Brasil e em qualquer lugar do mundo, você pode fazer exames genéticos na Tismoo. Quer saber mais? Entre em contato pelo e-mail info@tismoo.com.br.

Tem algum outro mito sobre o autismo que você gostaria de ver esclarecido? Conte pra gente nos comentários!

Mapeamento genético pode ser uma das ferramentas mais importantes no diagnóstico do autismo, afirmam cientistas

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Se você acompanha o nosso blog há algum tempo, com certeza já viu por aqui textos sobre mapeamento e sequenciamento genético. Então por que estamos te chamando pra falar disso mais uma vez? Porque temos novidade pra contar! Mas antes vamos te explicar melhor o que significam esses termos, como a genética funciona na prática e o que a ciência vem descobrindo sobre a relação dos genes com o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

Um estudo recente conduzido por pesquisadores do New York Genome Center usando a metodologia de sequenciamento do genoma completo (WGS, sigla para o termo em inglês Whole Genome Sequencing), analisou o genoma de 2.064 indivíduos de 516 famílias sem histórico anterior de autismo, porém com um membro autista, e revelou que variações genéticas não herdadas — conhecidas como “mutações de novo” — podem contribuir para o autismo (Turner et al, 2017). Em janeiro outro estudo também demonstrou a importância das variantes genéticas “de novo” na arquitetura genética complexa do TEA, analisando 262 trios de indivíduos de origem japonesa com TEA e seus pais neurotípicos (Takata et al., 2018).

Apesar do número de indivíduos analisados ainda ser pequeno, os estudos epidemiológicos têm demonstrado cada dia mais que os fatores genéticos são os mais importantes na determinação das causas e origens do TEA. Entretanto, a genética do TEA é considerada extremamente heterogênea, uma vez que esses indivíduos possuem variantes comuns e raras (Gaugler et al., 2014). Mas, antes de falarmos da genética propriamente dita, vamos entender um pouco como ela funciona nos seres humanos e o que são essas alterações.

O corpo e os genes

Nosso corpo é formado por trilhões de células. O genoma está no núcleo, onde temos os cromossomos que são “novelos” compactados de DNA. Cada pessoa possui 46 cromossomos divididos em 23 pares, dos quais 22 são autossômicos (ou seja, determinantes das nossas características em geral) e 1 é sexual (determina se a pessoa é do sexo masculino ou feminino). O DNA é a sopa de letras, formada pelos nucleotídeos ACGT. A sequência específica dessas letras é o que chamamos de genes. A grosso modo, os genes são responsáveis pela produção das proteínas, substâncias importantes para o funcionamento das células.

Crédito: GenoVive Brasil

Se o genoma humano fosse um livro, os cromossomos seriam os capítulos, os genes seriam as frases e a sequência de DNA seria as letras e as sílabas. Dessa forma, dependendo da alteração, nós poderíamos mudar apenas uma letra e ainda continuar entendendo o que está sendo dito ou então mudar todo o sentido de uma frase e não entender mais o que ela quer dizer. Por exemplo, se trocarmos o “t” na palavra “televisão” por um “p”, teremos a palavra “pelevisão”; apesar de diferente conseguimos entendê-la. Mas se pensarmos na palavra “conserto” e trocarmos o “s” por “c”, teremos “concerto”, uma palavra distinta, que carrega outro significado. Nesse caso, uma única letra causou uma grande mudança de sentido. No nosso organismo também é assim que acontece: algumas mudanças não têm efeitos; outras, entretanto, podem fazer com que o funcionamento das nossas células seja completamente afetado.

As mudanças na sequência de DNA são chamadas de variante genética. São essas mudanças que os cientistas e profissionais de saúde analisam quando um sequenciamento genético de última geração (como exoma ou genoma) é realizado. Dessa forma, é sempre importante lembrar da relevância da variante genética e não apenas do gene, pois às vezes uma troca pode não ocasionar nenhum defeito no funcionamento do organismo.

O TEA é um bom paradigma para mostrar a complexidade das condições do desenvolvimento neurológico, pois ele apresenta um amplo espectro de características clínicas e fatores genéticos variados e complexos, com algumas variantes herdadas e outras ocorrendo pela primeira vez (lembra das “mutação de novo”?). As formas não-sindrômicas de TEA, ou seja, aquelas não associadas a nenhuma síndrome, são consideradas como herança multifatorial. Nesse caso, fatores de risco genéticos e ambientais podem desempenhar um papel e o efeito aditivo desses fatores é variável, podendo ter mais ou menos impacto ao atingir um limite crítico, levando ao TEA (Hoang, Cytrynbaum, Scherer, 2017). Com isso, podemos dizer que o TEA é um transtorno multigênico e multifatorial envolvendo fatores ambientais, mas o risco é majoritariamente genético. Entretanto, o diagnóstico do autismo é clínico.

Os genes e o TEA

A evolução do conhecimento genético permitiu que muitos genes envolvidos no TEA sejam identificados. Atualmente, de acordo com a Simons Foundation, temos 722 genes descritos, porém muitos ainda são desconhecidos. Algumas desordens neurológicas e psiquiátricas não são fruto de alterações em um único gene. Ao contrário, envolvem distúrbios moleculares complexos em múltiplos genes e no controle da expressão gênica, como é o caso do TEA. Por essas razões, é um desafio definir genes e respectivas variantes genéticas de relevância clinica associadas ao TEA. Cada indivíduo é clinicamente único, por isso o aconselhamento genético com profissionais experientes e capacitados é de grande importância.

O mapeamento genético vem se tornando o primeiro teste a ser recomendado pela Academia Americana de Genética Médica e Genômica no estudo de crianças com suspeita de síndromes genéticas, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, atraso do crescimento, atraso de linguagem, anormalidades congênitas e Transtorno do Espectro do Autismo. Exames como o CGH-array esclarecem e direcionam em torno de 20% as suspeitas de síndromes e estão no rol da ANS (Agência Nacional de Saúde). O CGH-Array ou hibridização genômica comparativa baseada em microarranjos é uma metodologia de citogenética molecular capaz de identificar alterações cromossômicas desbalanceadas (como duplicações, deleções e/ou microdeleções) que não podem ser vistas através do exame de cariótipo convencional.

O sequenciamento do genoma completo é o método que fornece informações genéticas completas dos pacientes. Em países desenvolvidos ele já vem sendo utilizado como segundo exame a ser realizado após o CGH-array. Apesar de ter um custo ainda elevado, ele está rapidamente se tornando mais acessível. De acordo com o Dr. Evan Eichler, pesquisador do Howard Hughes Medical Institute (HHMI), dentro de 5 ou 10 anos o sequenciamento do genoma completo pode ser uma ferramenta muito importante no diagnóstico do autismo.

No Brasil, o sequenciamento completo do genoma já vem sendo realizado aqui na Tismoo com o mesmo rigor tecnológico dos trabalhos realizados no exterior e citados neste artigo. Começando o ano com o pé direito, nossa equipe está comemorando esse mês os avanços tecnológicos que culminaram na diminuição do valor do mapeamento genético, o que vai ao encontro da afirmação do Dr. Evan Eichler: o sequenciamento genético se tornará cada dia mais acessível e, no futuro próximo, poderá ser uma ferramenta muito útil para o diagnóstico do TEA.

Referências:

  • Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S. J., Bodea, C. A., Goldberg, A. P., Lee, A. B., & Ripke, S. Most genetic risk for autism resides with common variation.Nature genetics. 46(8), 881–885, 2014.
  • Hoang, N., Cytrynbaum, C., & Scherer, S. W. Communicating complex genomic information: A counselling approach derived from research experience with Autism Spectrum Disorder. Patient education and counseling. pii: S0738–3991(17)30468- 8.2017.
  • Takata, A., Miyake, N., Tsurusaki, Y., Fukai, R., Miyatake, S., Koshimizu, E., … & Ishizuka, K. (2018). Integrative Analyses of De Novo Mutations Provide Deeper Biological Insights into Autism Spectrum Disorder. Cell Reports, 22(3), 734–747.
  • Turner, T. N., Coe, B. P., Dickel, D. E., Hoekzema, K., Nelson, B. J., Zody, M. C., … & Darnell, R. B. (2017). Genomic patterns of de novo mutation in simplex autism. Cell, 171(3), 710–722.